趙鐵梅

解放軍總醫(yī)院呼吸科,北京100853

1 糖蛋白抗原類腫瘤標(biāo)志物概述

糖蛋白抗原是由于細(xì)胞膜成分異常糖基化而形成的抗原。糖蛋白抗原是臨床廣泛應(yīng)用的一類腫瘤標(biāo)志物,它包括糖蛋白與糖脂,常表現(xiàn)為黏蛋白形式,包括CA19-9、CA125、CA15-3、CA724 等。CA19-9 是由Koprowski等1979年從結(jié)腸癌細(xì)胞株中提取出來的一種糖蛋白,與Lewis血型成分有關(guān),消化系統(tǒng)癌腫患者血清CA19-9明顯增高,以胰腺癌為最高[1]。CA125 是1981 年Bast等從上皮性卵巢癌細(xì)胞系檢測出來能與OC125結(jié)合的一種糖類蛋白抗原,2001年Lloyd和O'Brien團(tuán)隊(duì)分別證實(shí)CA125是跨膜黏蛋白16 (MUC16)的重復(fù)肽表位[2],可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),是卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志物。CA15-3是乳腺細(xì)胞上皮表面糖蛋白的變異體,臨床上常將其用于診斷乳腺癌患者。CA724是一種高相對分子質(zhì)量糖蛋白,在各種消化道腫瘤、卵巢癌均可異常升高。CA242是一種黏蛋白型糖抗原,可作為胰腺癌和結(jié)腸癌的腫瘤標(biāo)志物,其敏感度與CA19-9相仿。

2 糖蛋白抗原類腫瘤標(biāo)志物在特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)中的作用

2.1 在IPF患者中表達(dá)的機(jī)制 既往認(rèn)為持續(xù)過度的炎癥反應(yīng)是IPF形成的主要機(jī)制,目前普遍認(rèn)為肺泡上皮細(xì)胞持續(xù)損傷以及異常修復(fù)才是IPF形成的關(guān)鍵[3]。在此過程中,肺成纖維細(xì)胞的異?；驉盒栽錾瞧涮攸c(diǎn),與腫瘤患者以腫瘤細(xì)胞惡性增生為其特征具有一定的相似性,造成糖蛋白抗原表達(dá)增加。在健康人群中,支氣管上皮細(xì)胞可分泌小劑量CA19-9 和CA125;上皮細(xì)胞損傷后支氣管和肺泡上皮細(xì)胞可產(chǎn)生豐富的CA19-9 和CA125,與上皮細(xì)胞再生有關(guān)[4]。意大利學(xué)者Vancheri等[5-6]從多方面進(jìn)行論述,指出IPF是一種增殖性肺部疾病,與腫瘤有相似的發(fā)病機(jī)制,并把IPF稱為類腫瘤性疾病,具體表現(xiàn)在：(1)基因方面,都有腫瘤抑制基因的突變 (比如p53基因)、端粒的縮短;(2)表觀遺傳方面,都有Thy-1啟動子區(qū)域的高甲基化;(3)異常增生方面,都對生長抑制信號不敏感,逃避凋亡,細(xì)胞與細(xì)胞之間的信號傳導(dǎo)發(fā)生改變;(4)組織浸潤方面,都有肌纖維母細(xì)胞的浸潤和分化;(5)信號傳導(dǎo)通路方面,都有Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑的激活、磷脂酰肌醇3-激酶/磷酸酶和張力蛋白同源物-Akt途徑的激活,都有血小板衍生生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子的參與。

2.2 與IPF進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)系 在糖蛋白抗原類腫瘤標(biāo)志物中,CA19-9、CA125、CA15-3 在IPF 中的作用報(bào)道較多。CA19-9可以間接反映纖維化的進(jìn)展及預(yù)后,明顯升高者預(yù)后較差。日本學(xué)者Totani等[7-8]研究顯示：在IPF 患者中CA19-9對中性粒細(xì)胞有趨化作用,肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞水平升高;肺泡上皮襯液中CA19-9濃度與血清CA19-9呈正相關(guān);血清CA19-9水平與胸片上病變程度及呼吸困難程度相關(guān),提示CA19-9與肺結(jié)構(gòu)損傷范圍相關(guān),可以預(yù)測肺纖維化的進(jìn)展程度,與疾病的活動性相關(guān)度不大。英國學(xué)者M(jìn)aher等[4]研究顯示,疾病進(jìn)展IPF 患者基線CA19-9 的水平高于穩(wěn)定患者 (分別為53.7 U/ml、22.2 U/ml,P＜0.000 1),提示CA19-9升高可以預(yù)測纖維化進(jìn)展。涎液化糖鏈抗原-6 (Krebs von den Lungen-6,KL-6)主要由增殖、再生或受損的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌,與間質(zhì)性肺疾病的活動性相關(guān)。Shimizu等[9]報(bào)道1例IPF患者,初期CA19-9增高,而KL-6不增高,后期因病情加重去世時(shí)KL-6明顯升高,而CA19-9無明顯升高,也支持上述結(jié)論。

CA125不僅可以預(yù)測IPF的疾病進(jìn)展,對死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測更優(yōu)于CA19-9。英國學(xué)者M(jìn)aher等[4]對206例IPF患者進(jìn)行了動態(tài)隨訪,結(jié)果顯示：疾病進(jìn)展患者CA125在3個月內(nèi)升高大約25%以上,是檢測低限 (2 U/ml)的2倍以上;隨訪3 個月CA125 水平升高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=2.542,95%CI：1.493～4.328,P=0.000 59),用基線肺功能指標(biāo)FVC 和DLCO 校正后結(jié)果相同;而CA19-9水平升高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著增加 (HR=1.707,95%CI：0.985～2.959,P=0.057)。

CA15-3的水平同樣與肺間質(zhì)損傷、纖維化的進(jìn)展相關(guān)。CA15-3與KL-6都是黏蛋白,由MUC1基因編碼,但針對不同表位,都屬于MUC1超家族。MUC1可以抑制細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附,降低惡性細(xì)胞對細(xì)胞毒T 細(xì)胞的敏感性,與成纖維細(xì)胞因子產(chǎn)生作用,促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生[10]。Kruit等[11]研究顯示：在間質(zhì)性肺疾病患者 (肺纖維化、結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、非特異性間質(zhì)性肺炎)中CA15-3顯著高于正常對照組 (分別為28.3 U/ml、14.9 U/ml,P＜0.000 1);IPF患者的CA15-3尤其增高,為59.6 U/ml;在間質(zhì)性肺疾病患者中,CA15-3的升高與KL-6高度相關(guān) (P＜0.000 1),尤其是在纖維化性間質(zhì)性肺疾病中 (P＜0.000 1),可作為肺纖維化的標(biāo)志之一。Ricci等[12]研究顯示：對IPF 患者肺組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色,在成纖維細(xì)胞灶中的成纖維細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中及體外培養(yǎng)的肺成纖維細(xì)胞中可以見到CA15-3 染色。CA15-3與肺纖維化患者的肺功能指標(biāo)DLCO 呈負(fù)相關(guān) (P＜0.01),與高分辨率CT 評分呈正相關(guān) (P＜0.01)。Rusanov等[13]研究了IPF患者肺移植前后生物標(biāo)志物的變化,顯示：肺移植后血清CA15-3、CA19-9 較移植前顯著下降,其中CA15-3下降最為明顯,并且只有CA15-3水平與IPF患者生存率相關(guān) (P=0.04),預(yù)示著CA15-3水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

但也有與上述研究結(jié)果不同的報(bào)道。柴晶晶等[14]的研究結(jié)果顯示：IPF患者外周血CA19-9、CA125、CA15-3水平均明顯高于正常值,與6分鐘步行距離、FVC 占預(yù)計(jì)值百分比、肺總量占預(yù)計(jì)值百分比、一氧化碳彌散率、PaO2、氧合指數(shù)、肺泡動脈血氧分壓差、支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞分類無明顯相關(guān)性,但CA19-9升高組生存時(shí)間明顯低于正常組 (P＜0.05),提示CA19-9升高程度與疾病嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性,但與預(yù)后明顯相關(guān),可提示疾病進(jìn)展,是預(yù)后不良的標(biāo)志。

2.3 對IPF患者腫瘤發(fā)生的預(yù)測作用 既然IPF是類腫瘤性疾病,與腫瘤相似,都會引起糖蛋白抗原的升高,那么哪種糖蛋白抗原更提示腫瘤發(fā)生呢? Dai等[15]分析了632例間質(zhì)性肺疾病 (IPF、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病、隱源性機(jī)化性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎等)和58例間質(zhì)性肺疾病合并腫瘤患者的腫瘤標(biāo)志物,研究顯示：雖然間質(zhì)性肺疾病合并腫瘤患者的CA125、CA19-9顯著高于間質(zhì)性肺疾病不合并腫瘤的患者,但只有CA125對腫瘤的發(fā)生有預(yù)測作用,以35 U/ml為折點(diǎn),敏感度為71.9%,特異度為66.1%;CA19-9對腫瘤的預(yù)測作用不顯著。

2.4 對IPF治療的指導(dǎo) 近年來的研究顯示：半乳糖凝集素-3在纖維組織中表達(dá)增高,在IPF 患者的肺泡灌洗液和血清中明顯增高,半乳糖凝集素-3 抑制劑被認(rèn)為是治療IPF的有前景的新藥之一[16]。MUC16 可以與半乳糖凝集素-3結(jié)合[17],CA125是MUC16的重復(fù)肽表位,提示可以應(yīng)用CA125作為半乳糖凝集素-3抑制劑治療IPF的生物標(biāo)志物,指導(dǎo)臨床治療的選擇。

3 小結(jié)

糖蛋白抗原CA19-9、CA125、CA15-3 可作為IPF 患者病情嚴(yán)重程度、預(yù)后的指標(biāo),可提示腫瘤的發(fā)生、指導(dǎo)IPF治療藥物的選擇,但是哪種糖蛋白抗原對IPF 的病情及預(yù)后預(yù)測作用更大、更優(yōu),尚需大樣本的研究去證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突