許 菁，王 方

0引言

自Cibis等[1]首次開展玻璃體腔內注入硅油以治療復雜性視網膜脫離至今，玻璃體視網膜手術得到了極大的發(fā)展，使得一些以往認為不可治愈的視網膜脫離復位成為可能。臨床應用結果表明，硅油在眼科手術中的使用明顯提高了視網膜復位率和視力，使原發(fā)性視網膜脫離的復位率達到了90%以上[2-3]。國外眾多學者認為，硅油作為一種眼內填充材料，具有較高的安全性和有效性[4-5]，對視網膜不會造成毒性作用，但是該結論一直存在爭議。部分國內專家學者認為，硅油填充玻璃體腔后隨著時間延長，潛在的毒性作用時刻存在，主要包括眼內壓變化、角膜變性和視網膜節(jié)細胞(retinal ganglion cell，RGC)減少[3,6-7]。此外，臨床上經常發(fā)現，患者在硅油填充一段時間后會出現不明原因的視力丟失和中心暗點，這種改變會隨著硅油填充時間的延長而進展[8-9]。Morphis等[10]通過對50例硅油填充1a以上的患者進行回顧性研究后發(fā)現，28%患者眼壓雖然正常，但是出現了視神經萎縮，并且40%患者視力僅維持在手動水平。因此，繼發(fā)性視神經病變成為患者取出硅油后視網膜達到解剖結構復位而視力仍然低下的主要原因之一。這種硅油性視神經萎縮的原因除了與RGC減少有關，還有哪些原因？本文將通過近年文獻復習進行闡述。

1硅油的理化性質

硅油又稱為聚二甲基硅氧烷(poly dimethylsiloxane，PDMS)，是由硅氧烷直鏈構成的重復單元(-Si-O)和各種有機側鏈(自由基側群)共同形成的液態(tài)聚合體[8,11]。其理化性質穩(wěn)定，潤滑，疏水，易去除，不被吸收，不可降解[9,12]。硅油作為眼內填充物主要有以下特點：(1)良好的生物相容性：具有化學惰性和永久性，可提供長期視網膜支持[13]；(2)光學透明性：硅油的屈光指數為1.404，玻璃體的屈光指數為1.3345～1.3348，兩者相接近[14-15]，并且硅油在玻璃體腔內不影響光的通透以及術中、術后對眼底的觀察，也不影響術后的全視網膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)治療，有利于術后視力恢復；(3)黏稠度適中：臨床應用的硅油黏度一般為1 000～5 000mm2/s，比重為0.97g/cm3[7]，能方便地注入和吸出。同時，硅油的黏度特性能限制玻璃體腔內細胞的增生和生化介質的移動，限制增殖性玻璃體視網膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)的發(fā)生和發(fā)展，具有機械性抑制纖維增生膜的牽引、防止纖維收縮的作用[16]；(4)有效封閉裂孔：硅油與水之間存在表面張力，為40mN/m，能對視網膜產生良好的頂壓作用并封閉裂孔。因為表面張力可使硅油小泡融合，所以硅油不易進入前房和視網膜下，進入視網膜下及前房的硅油也可能自動回縮[7,17]；(5)填充作用持久、穩(wěn)定，能防止出血和眼球萎縮[18]；(6)有抗病毒和抗菌效果：其可能的作用機制是剝奪微生物營養(yǎng)和潛在毒性作用，達到在眼內抗感染的效果，可用于眼內炎的治療[19]。

基于上述多方面原因，硅油被認為是一種較理想的玻璃體腔內填充物。然而，眼內填充硅油一個最棘手的問題是硅油乳化。由于填充時間長、填充不完全(運動空間加大，重復剪切力增加)、眼內表面活性劑(包括血清、纖維蛋白、纖維蛋白原、低密度脂蛋白甚至是滅菌洗滌劑的殘留)等原因，加速了硅油乳化過程即硅油和眼內液這兩種液體介質表面張力不同所導致的硅油在眼內液中分散，自行分離出硅油小泡，呈粉塵狀顆粒游動于玻璃體腔、前房，或黏附在角膜后表面、小梁網間隙、視網膜表面等結構，從而引起角膜帶狀變性、并發(fā)性白內障、繼發(fā)青光眼、硅油進入內界膜、視網膜下膜形成、視神經損害等一系列并發(fā)癥[6,9,20]。

2硅油對視神經的毒性作用

Saitoh等[21]通過光學顯微鏡(light microscopy，LM)和透射電子顯微鏡(transmission electron microscopy，TEM)觀察到硅油填充眼的視神經出現髓鞘溶解和空泡形成現象，利用組織學和能量分散X射線分析(energy dispersive X-ray analysis，EDXA)技術分析空泡內電子致密點，識別出有機硅成分，而在對照組中未觀察到致密點，故而認為視神經脫髓鞘和空泡化可能是硅油毒性作用的證據。關于硅油對視神經的毒性作用，有不同的報道認為硅油與視神經接觸后通過多個途徑對其產生影響。

2.1硅油對視神經的直接作用(1)硅油乳化：硅油乳化的發(fā)生率約為0.7%～40%[22]，視網膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)細胞、膠質細胞和巨噬細胞等吞噬乳化的硅油顆粒，然后遷移、擴散，通過各種生理間隙(如Müller細胞之間的空隙)和病理間隙進入視神經鞘膜內，引起視神經病變[23]。硅油甚至可以在顱內遷移，是一種相對罕見的并發(fā)癥[9]。Kim等[24]報道了1例左眼硅油植入術后9mo的女性患者，計算機斷層掃描(CT)顯示左側視神經交叉處和顱內視神經處有硅油滴形成的高密度結節(jié)性影，類似于蛛網膜下腔出血影。Shanmugam等[25]報道了另1例類似病例，患者左眼行硅油填充術后4wk突然出現右眼顳側視野缺損，確定硅油滴位于左側視神經和視交叉處，以介入治療的方式去除神經內硅油滴后，右眼視野缺損得到極大改善。此外，視網膜上的乳化顆?？梢鹇匝装Y反應[4]，加重視錐、視桿細胞水腫和細胞層間水腫，從而導致中心視力的丟失。有研究表明，對于硅油術后不明原因的視網膜水腫和視網膜變薄，僅僅通過硅油取出即可改善這些結構改變[26]。(2)硅油的細胞毒性：硅油與視神經細胞密切接觸后可發(fā)生神經元細胞變性、神經元細胞數量減少以及視網膜神經纖維層變薄，甚至形成視網膜層間(主要位于內叢層、內核層)微囊腫[27-28]。Papp等[29]在動物實驗模型中觀察到玻璃體切除(pars plana vitrectomy，PPV)后硅油填充1a，有髓神經纖維數量減少89%，視神經的橫截面積也顯著減小。Guizzo等[30]通過試驗發(fā)現PPV聯(lián)合硅油填充4wk時，視網膜細胞即發(fā)生排列紊亂，甚至死亡；外核層、內核層、神經節(jié)細胞層的細胞厚度和密度有不同程度的降低，且隨著觀察時間延長，下降越明顯。Caramoy等[31]也發(fā)現硅油填充后內層視網膜隨之變薄，尤其是神經節(jié)細胞層和內叢狀層。目前認為這些形態(tài)學變化類似于多發(fā)性硬化性的視神經炎和Leber遺傳性視神經病變，主要的機制是硅油直接浸潤組織導致視神經損傷，同時也可導致黃斑功能障礙、外叢狀層中的水平細胞、雙極細胞以及光感受器的突觸末端消失[26-27,32]。(3)硅油對代謝的影響：硅油并不像玻璃體那樣具備物質交換等代謝功能，可阻礙視網膜表面與玻璃體液之間的氧氣和營養(yǎng)物質交換，從而導致視網膜代謝紊亂[11]?，F在的假說主要包括兩方面：1)視網膜內層細胞，主要是RGC代謝異常導致的凋亡?？赡苁荎+、Ca2+和Mg2+濃度的局部變化和(或)各種細胞因子水平的變化引起細胞凋亡[26]，黃斑中心凹的Müller細胞出現異常鉀交換和功能障礙也可以解釋中心凹變淺和視力損失的原因[33]；2)視網膜外層結構，主要是視網膜外節(jié)光感受器代謝異常后的丟失。Wickham等[34]認為硅油可刺激大量吞噬細胞、色素細胞生成，使之活化并釋放出炎性介質如TNF-α、IL-1，而TNF-α在光感受器變性中起關鍵作用，隨著TNF-α濃度的增加，光感受器的數量逐漸減少，TNF-α已被證明是神經元在各種神經退行性疾病(包括多發(fā)性硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默病和青光眼)中細胞毒作用的關鍵介質[35]。由于視網膜外節(jié)光感受器耗氧量高，視網膜的低氧環(huán)境可能更容易引起視網膜病理改變[36]。(4)硅油形成的機械壓力：硅油具有高黏度(1 000～5 000mm2/s)、低比重(略低于水1g/cm3)的特性，在眼內可產生一定的表面張力和浮力。當硅油注入玻璃體腔后，俯臥位下產生的表面張力直接作用于視盤和視網膜，即形成機械性壓力[11]。Inoue等[5]通過培養(yǎng)視網膜ARPE-19細胞與硅油接觸，證明了這種機械效應可以損傷更多的ARPE-19細胞，并且這種壓力可干擾視神經血循環(huán)[19]，引起視盤血流動力學變化，成為硅油性視神經萎縮的又一個原因。此外，Lou等發(fā)現硅油填充9mo后出現視網膜小動脈變細[37]。相比較氣體眼內填充物，由于硅油的高黏度低流動性、硅油的不吸收性，導致硅油與視神經接觸時間更多。Christensen等[27]通過光學相干斷層掃描(OCT)觀察發(fā)現，雖然硅油填充眼與氣體填充眼的黃斑內層結構均變薄，但是硅油眼的這種變化更明顯，視力預后也更差，可能是神經細胞的損失造成內層視網膜厚度顯著減少，進而引起視力下降。

2.2硅油對視神經的間接作用硅油對視神經的間接影響源于硅油填充術后繼發(fā)高眼壓。眼壓升高是硅油填充術后的常見并發(fā)癥，Matic等[38]認為PPV聯(lián)合硅油填充術后眼壓升高多數由填充的硅油引起。關于高眼壓的發(fā)生率報道不一，有文獻報道PPV聯(lián)合硅油填充術后高眼壓發(fā)生率為11%[39]，最高可達55%[40]，這種繼發(fā)性高眼壓直接損傷患者的視神經。遺憾的是，臨床上這種高眼壓具有一定程度的隱匿性和耐受性，部分患者眼痛、眼脹等癥狀不明顯，導致貽誤就診和治療時間。劉婭利等[41]納入的100例研究樣本中，術后高眼壓無自覺癥狀者高達48.7%。黃欣等[42]收集了97例復雜性視網膜脫離行硅油填充且術后視神經萎縮患者的臨床資料，進行多因素回歸分析后認為，術后慢性眼壓升高是發(fā)生視神經萎縮的相關因素且是唯一因素。因此，對于硅油填充術后患者，要認知術后高眼壓產生嚴重后果的重要性。

2.3其它除了硅油本身可能對視神經的直接和間接作用，引起視神經病變的其他因素也不容忽視。隨著對各種機制研究的深入，有研究者指出硅油比正常玻璃體更容易傳輸某種波長的紫外線，從而對眼底產生光毒性損傷[43]。有學者認為硅油對視神經的損害并非由單一的高壓力作用所致[21]。Knecht等[44]通過將硅油注入附有視神經的20只尸眼并將眼壓維持在40mmHg，眼球在該壓力下保持16wk后，沒有一個樣本在視神經的后側部分顯示硅油。因此，硅油相關視神經病變的發(fā)展中必然涉及其他因素，如視盤預先存在的青光眼性損傷和/或某種主動轉運機制存在。

3小結

硅油是一把雙刃劍，雖然硅油眼內填充存在各種風險，但是目前尚未找到真正安全的長期玻璃體替代物(vitreous substitute，VS)。醫(yī)學界一直孜孜不倦地在研究更為合適的眼內填充材料，如折疊式人工玻璃體球囊(foldable capsular vitreous body，FCVB)植入、水凝膠、原位交聯(lián)聚合物等，被認為具有良好的發(fā)展前景。然而新型VS的臨床應用較少，部分尚處于動物實驗階段，往后仍需在探索的道路上砥礪前行，為患者謀取更好的視力而不懈努力。