蔣建新 柴益民 虞申 張先龍

上海市第六人民醫(yī)院，上海 200233

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)為臨床中常見(jiàn)的一種以關(guān)節(jié)軟骨破壞為主的退行性關(guān)節(jié)疾病。研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)60歲以上膝關(guān)節(jié)發(fā)病率約為42.8%，其中女性人群數(shù)量明顯高于男性，比例約為1∶2[1]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以全身性的骨量骨密度損失及骨組織的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，可引起骨脆性增加、骨強(qiáng)度降低，受到輕微暴力即可發(fā)生骨折[2]。骨質(zhì)疏松性骨折危害大，致殘率及病死率高，再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)高。臨床研究發(fā)現(xiàn)[3]，骨性關(guān)節(jié)炎患者多伴有不同程度的骨質(zhì)疏松，并且絕經(jīng)后婦女高發(fā)，當(dāng)骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥發(fā)作時(shí)，可引起多部位疼痛、麻木，導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降，并明顯增加骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何早期控制疾病發(fā)展，緩解臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，成為臨床研究的熱點(diǎn)之一。依降鈣素是一種人工合成的新型降鈣素類(lèi)藥物，已被廣泛推薦用于治療骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨痛，但應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥的研究較少。因此，本文將探討絕經(jīng)后婦女骨關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松三聯(lián)治療的臨床效果，旨在了解依鈣降素在治療過(guò)程中的作用，為臨床治療骨關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次臨床觀察是在中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)多家醫(yī)院參與的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行、對(duì)照研究(SHNSAID研究)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)原發(fā)性骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南[5]；(3)患者為65～75歲絕經(jīng)后女性患者；(4)Kellgren-lawrence的X線片診斷分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；(5)3個(gè)月內(nèi)的骨密度測(cè)試T值<-2.5，或-1≤T≤-2.5伴有疼痛，T值為骨密度值低于同性別、同種健康成人的骨峰值的標(biāo)準(zhǔn)差。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)節(jié)有急性損傷或炎癥；(2)繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎或重度骨關(guān)節(jié)炎；(3)入選前6個(gè)月使用過(guò)抗骨質(zhì)疏松、非甾體類(lèi)、鎮(zhèn)痛等藥物；(4)伴有糖尿病足、痛風(fēng)結(jié)石性關(guān)節(jié)炎、脈管炎、下肢血管栓塞癥；(5)患者不同意入組研究。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2016年11月至2017年11月在我院治療的64例絕經(jīng)后骨關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行研究，按照簡(jiǎn)單隨機(jī)法將患者分為對(duì)照組、觀察組，對(duì)照組予以NSAID+玻璃酸鈉治療，觀察組予以NSAID+玻璃酸鈉+依降鈣素治療。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、膝關(guān)節(jié)炎病程、Kellgren-Lawrence分級(jí)等一般情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可以進(jìn)行對(duì)比分析。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 患者一般情況比較Table 1 Comparison general characteristic of patients

1.2 方法

1.2.1治療方法：(1)對(duì)照組：予以NSAID+玻璃酸鈉進(jìn)行治療；醋氯芬酸片(韓國(guó)Hanmi Pharm. Co.，Ltd. 0.1 g 國(guó)藥準(zhǔn)字J20140071)口服 0.1 g/次，2次/日，連續(xù)服用2周；玻璃酸鈉(上海昊海生物科技股份有限公司 2 ml:20 mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20051837)關(guān)節(jié)腔注射2 mL/次·部位 1次/周，連續(xù)注射5周。(2)觀察組：予以NSAID+玻璃酸鈉+依降鈣素治療；醋氯芬酸片與玻璃酸鈉使用同對(duì)照組；依降鈣素(山東綠葉制藥有限公司 1 mL:10單位，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040338)肌肉注射 10單位/次 2次/周，連續(xù)注射3個(gè)月。兩組患者均長(zhǎng)期口服碳酸鈣D3片(北京康遠(yuǎn)制藥有限公司 0.5 g:5 μg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093675)，骨化三醇(青島正大海爾制藥有限公司 0.25μg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20030491)抗骨質(zhì)疏松治療。

1.2.2骨密度測(cè)量：采用GE LUNAR DXA雙能X線骨密度測(cè)定儀(由美國(guó)GE公司生產(chǎn))對(duì)入組者L2～4腰椎體的骨密度進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果以骨密度(SD)表示。骨密度測(cè)定儀每2天在開(kāi)機(jī)測(cè)量前采用標(biāo)準(zhǔn)骨模型進(jìn)行校準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1治療效果：依據(jù)國(guó)際骨性關(guān)節(jié)炎常用評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Lequesne指數(shù)[6]進(jìn)行評(píng)定，包括膝關(guān)節(jié)休息痛、運(yùn)動(dòng)痛、壓痛、腫脹、晨僵、行走能力6大項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分，6項(xiàng)評(píng)分之和即為L(zhǎng)equesne總指數(shù)；癥狀改善率=(治療前Lequesne總指數(shù)-治療后Lequesne總指數(shù))/治療前Lequesne總指數(shù)×100%；治愈：癥狀改善率高于90%；好轉(zhuǎn)：癥狀改善率為31%～90%；無(wú)效：癥狀改善率低于30%(包括30%)。有效率=(治愈+好轉(zhuǎn))/總數(shù)×100%。

1.3.2疼痛視覺(jué)模擬(VAS)評(píng)分：對(duì)兩組患者治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月膝關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：VAS評(píng)分分為0～10分，0分為無(wú)痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛，影響患者睡眠；7～9分為重度疼痛；10分為劇痛，評(píng)分越高，表示疼痛感越強(qiáng)烈。

1.3.3Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分[7]：對(duì)兩組患者治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分，包括疼痛、不安定度、閉鎖感、腫脹度、跛行、樓梯攀爬、蹲姿、使用支撐物8項(xiàng)組成，總分為0～100分，95分以上為優(yōu)秀，85～94分為良好，65～84分為尚可，低于65分為差。

1.3.4WOMAC評(píng)分[8]：對(duì)兩組患者治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行WOMAC評(píng)分，其分為疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能3大方面，包括5個(gè)疼痛部分項(xiàng)目、2個(gè)僵硬部分項(xiàng)目、17個(gè)關(guān)節(jié)功能部分項(xiàng)目，對(duì)膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能評(píng)分，評(píng)分越低代表膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、功能越好。

1.3.5骨密度：記錄兩組患者治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月腰椎的骨密度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

對(duì)照組患者治療有效率為78.13%，觀察組治療有效率為93.75%，觀察組患者治療有效率高于對(duì)照組，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后骨密度比較

兩組患者治療后骨密度高于治療前(P<0.05)；而在治療后3個(gè)月、6個(gè)月，觀察組患者骨密度高于對(duì)照組(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療效果比較(n/%)Table 2 Treatment effect in the two groups of patients (n/%)

組別治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月對(duì)照組(n=32)0.632±0.0670.764±0.061?0.714±0.059?觀察組(n=32)0.633±0.0710.818±0.068?0.764±0.041?t值1.06185.71643.7226P值0.2168<0.00010.0350

注：與治療前相比，*P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較

兩組患者治療后VAS評(píng)分低于治療前(P<0.05)；而在治療后3個(gè)月、6個(gè)月，觀察組患者VAS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。

組別治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月對(duì)照組(n=32)7.54±1.524.12±0.97?2.53±0.72?觀察組(n=32)7.27±1.232.58±0.79?2.07±0.40?t值1.20315.53313.8305P值0.1198<0.00010.0381

注：與治療前相比，*P<0.05。

2.4 兩組患者治療前后Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分比較

兩組患者治療后Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分低于治療前(P<0.05)；而在治療后3個(gè)月、6個(gè)月，觀察組患者Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。

組別治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月對(duì)照組(n=32)45.56±3.1262.25±3.22?72.13±3.42?觀察組(n=32)46.22±3.1470.18±2.18?79.62±2.24?t值1.06275.93745.7160P值0.1249<0.0001<0.0001

注：與治療前相比，*P<0.05。

2.5 兩組患者治療前后WOMAC 評(píng)分比較

兩組患者治療后WOMAC評(píng)分均降低，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療后3個(gè)月、6個(gè)月WOMAC評(píng)分均低于對(duì)照組，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分比較分) Table 6 Comparison of WOMAC scores before and after treatment in the two groups of patients scores)

注：與同組治療前相比，1P<0.05；與同組治療后3個(gè)月相比，2P<0.05；與對(duì)照組治療后3個(gè)月相比，3P<0.05；與對(duì)照組治療后6個(gè)月相比，4P<0.05。

3 討論

骨性關(guān)節(jié)炎為一種關(guān)節(jié)退行性疾病，呈慢性進(jìn)展性過(guò)程，主要以關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨硬化、晚期關(guān)節(jié)滑膜炎和骨贅形成為特點(diǎn)，影響整個(gè)關(guān)節(jié)功能，最終致關(guān)節(jié)功能障礙[9]。近年研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，軟骨下骨存在異常，特別是增加的骨轉(zhuǎn)換和骨微結(jié)構(gòu)的破壞，打破了軟骨下骨與軟骨之間的力學(xué)平衡，在關(guān)節(jié)軟骨破壞中具有重要作用；相反，軟骨下骨轉(zhuǎn)移和結(jié)構(gòu)改善能夠延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[10]。王子江等[11]研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松很可能是骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因之一，骨質(zhì)疏松為骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的一種危險(xiǎn)因素，或者骨質(zhì)疏松與骨性關(guān)節(jié)炎在發(fā)病過(guò)程中互為因果。張佳慧等[12]研究發(fā)現(xiàn)，骨性關(guān)節(jié)炎常早于骨質(zhì)疏松發(fā)生，骨質(zhì)疏松患者更容易引起骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，加速骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程。絕經(jīng)后因體內(nèi)刺激素水平降低、骨吸收過(guò)度且骨形成不全、骨量丟失較多、骨強(qiáng)度降低，易出現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松合并骨性關(guān)節(jié)炎[13]。研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為30%～50%[14]。

目前臨床中治療骨性關(guān)節(jié)炎多采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉，但是單純采用透明質(zhì)酸鈉治療絕經(jīng)后骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的效果欠佳，治療后患者疼痛明顯，越來(lái)越多研究證明，絕經(jīng)后骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松需抗骨質(zhì)疏松治療[15]。依降鈣素為一種人工合成的新型降鈣素類(lèi)藥物，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾后，化學(xué)穩(wěn)定性較高，可在室溫下長(zhǎng)期保存，在機(jī)體中的藥效更為穩(wěn)定，藥理學(xué)研究證明其用藥3 d后殘存活性率可達(dá)50%，因而具有較好的治療骨質(zhì)疏松效果[16]。研究發(fā)現(xiàn)[17-19]，依降鈣素能夠?qū)琴|(zhì)疏松具有較好的治療作用，可能與以下幾點(diǎn)密切相關(guān)：(1)抑制破骨細(xì)胞活性及增生，促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)；(2)抑制骨吸收，促進(jìn)骨生成，利用降低機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平，改善胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、骨鈣素等骨形成因素；(3)增加5-羥色胺受體數(shù)目，可直接作用于中樞神經(jīng)痛覺(jué)受體，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成，進(jìn)而起到止痛作用；(4)刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素及β-內(nèi)啡肽，直接作用于下丘腦，起到中樞性止痛作用。

膝關(guān)節(jié)炎早期就存在與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松類(lèi)似的骨代謝紊亂，而絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中后期也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似膝關(guān)節(jié)炎的軟骨退變，說(shuō)明糾正骨代謝紊亂及延緩軟骨退行性改變具有重要意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用非甾體類(lèi)藥物、玻璃酸鈉、依降鈣素治療絕經(jīng)后骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的療效優(yōu)于僅用玻璃酸鈉及非甾體類(lèi)藥物；并且三聯(lián)治療組患者治療后患者骨密度水平升高，且VAS評(píng)分、Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分、WOMAC評(píng)分較高。結(jié)果說(shuō)明依降鈣素能夠有效緩解絕經(jīng)后骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者的疼痛，利于患者活動(dòng)，提高患者生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)[20]，降鈣素聯(lián)合鈣劑可提高治療效果，減少機(jī)體骨量丟失，單用鈣劑雖能抑制甲狀旁腺激素分泌，但是不能促進(jìn)血鈣向骨鈣轉(zhuǎn)移，因此聯(lián)合使用依降鈣素及鈣劑，可起到協(xié)同治療作用，減少骨丟失。

綜上所述，非甾體類(lèi)藥物、玻璃酸鈉、依降鈣素聯(lián)合治療絕經(jīng)后骨性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松能夠改善患者骨代謝狀態(tài)，緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣。