邱厚匡，董 殊，許 鳴，李 博，孫 亮，李 婕

(廣東省第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部，廣東廣州 510310)

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染性疾病，主要病原體為腸道病毒71型、A組柯薩奇病毒，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，臨床表現(xiàn)為手、足、口腔等部位丘疹、皰疹，多數(shù)患兒可自愈，但少部分患兒病情控制不佳，可進(jìn)展至危重型手足口病，出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、肺水腫、循環(huán)障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至可能導(dǎo)致患兒死亡[1]。

有研究發(fā)現(xiàn)，病毒侵入機(jī)體后引起機(jī)體免疫功能紊亂，促炎因子、抑炎因子比例失衡、細(xì)胞因子水平紊亂而導(dǎo)致炎性反應(yīng)性損傷[2]。血液凈化治療具有快速清除循環(huán)中炎癥介質(zhì)的作用，有助于重建免疫穩(wěn)態(tài)，在膿毒癥、多器官功能衰竭等危重癥的治療中取得良好的療效。危重型手足口病患兒機(jī)體免疫功能紊亂，血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)異常，大量促炎因子積聚于體內(nèi)，引起多器官功能損傷，符合血液凈化治療的適應(yīng)證范圍[3]。本研究分析了連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)對(duì)危重型手足口病患兒的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2015年12月至2017年12月本院收治的危重型手足口病患兒48例，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組24例，男14例，女10例；年齡20～36個(gè)月，平均(27.98±4.58)個(gè)月。觀察組24例，男12例，女12例；年齡20～36個(gè)月，平均(28.10±4.48)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《手足口病診療指南(2010版)》[4]和《腸道病毒 71 型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)(2011 年版)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病情處于第4期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、肝腎系統(tǒng)疾病者；(2)先天性免疫缺陷疾??；(3)入院48 h內(nèi)死亡者。兩組危重型手足口病患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有均衡可比性。

1.2方法 對(duì)照組患兒采用常規(guī)治療，包括機(jī)械通氣輔助呼吸、阿昔洛韋抗病毒、20%甘露醇降顱壓、糖皮質(zhì)激素抗炎、丙種球蛋白增強(qiáng)免疫、退熱等對(duì)癥治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合CVVH治療，經(jīng)股靜脈建立血管通路，采用瑞典金寶Prisma Flex 血濾機(jī)、聚丙烯晴膜(AN69)濾器，CVVH模式為50%前置換+50%后置換方式，連續(xù)治療48 h，治療24 h后更換濾器。血流速為3～5 mL/(kg·min)，置換液流速為20～45 mL/(kg·h)。采用低分子肝素抗凝，根據(jù)患兒凝血功能調(diào)整肝素使用量。

1.3檢測(cè)方法 分別于治療前、治療24、48 h時(shí)抽取患兒外周靜脈血，3 000 r/min低速離心10 min，取上層血清采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、腦尿肽(BNP)、去甲腎上腺素(NE)、靜脈血乳酸水平，檢測(cè)儀器為美國(guó)伯騰公司EXL800多功能酶標(biāo)儀，試劑盒均購(gòu)自上海藍(lán)基生物科技有限公司。分別于治療前、治療48 h后抽取患兒外周靜脈血，采用美國(guó)BD公司FAC-SCalibur流式細(xì)胞儀檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群CD8+、CD4+及CD4+/CD8+水平。

1.4觀察指標(biāo) 觀察兩組患兒治療前、治療24、48 h時(shí)炎性因子、BNP、NE水平及心率、平均動(dòng)脈壓、左心室血分?jǐn)?shù)(LVEF)、一氧化碳(CO)、靜脈血乳酸水平變化情況。檢測(cè)兩組患兒治療前、治療48 h后免疫細(xì)胞水平變化情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒治療前后炎性因子、BNP、NE水平變化情況 治療前，兩組患兒炎性因子、BNP、NE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24、48 h時(shí)，觀察組患兒TNF-α、TGF-β1、IL-10、BNP、NE水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后炎性因子、BNP、NE水平變化情況

2.2兩組患兒治療前后臨床指標(biāo)水平變化情況 治療前，兩組患兒心率、平均動(dòng)脈壓、LVEF、CO、靜脈血乳酸水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24、48 h時(shí)，觀察組患兒心率、平均動(dòng)脈壓、靜脈血乳酸水平低于對(duì)照組，LVEF、CO水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患兒治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)水平變化情況 治療前，兩組患兒細(xì)胞免疫功能指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療48 h時(shí)，觀察組患兒CD8+水平低于對(duì)照組，CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患兒治療前后臨床指標(biāo)水平變化情況

表3 兩組患兒治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)水平變化情況

3 討 論

手足口病多發(fā)生于5歲以下的兒童，多經(jīng)消化道、呼吸道、接觸傳播。多數(shù)患兒在發(fā)病后1周左右自愈，但也有少數(shù)患兒可進(jìn)展為危重型手足口病而危及生命，存活患兒往往遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[6]。危重型手足口病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其病情的嚴(yán)重程度與病毒的毒力直接相關(guān)，危重型手足口病多由EV71型感染引起，具有病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速、病死率高等特點(diǎn)[7]。病毒入侵后可引起機(jī)體免疫功能紊亂、促炎性因子、抗炎性因子比例失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)功能受損[8]。目前，臨床治療危重型手足口病的方法包括輔助呼吸、抗病毒、降顱壓、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、退熱等對(duì)癥治療。仍有部分患兒療效欠佳，預(yù)后不良[9]。

血液濾過(guò)是近年來(lái)臨床治療急性中毒、膿毒血癥、多器官功能障礙的常用方法，通過(guò)濾器清除血循環(huán)中的炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素、代謝產(chǎn)物等物質(zhì)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并重建免疫穩(wěn)態(tài)、清除多余水分，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)，減少血管活性藥物的使用量，保護(hù)心血管系統(tǒng)，對(duì)患者的預(yù)后有益[10]。本研究將其應(yīng)用于危重型手足口病的治療中，發(fā)現(xiàn)治療24、48 h時(shí)，采用CVVH治療者心率、平均動(dòng)脈壓、BNP、NE、靜脈血乳酸水平低于常規(guī)治療者，LVEF、CO水平高于常規(guī)治療者。這一結(jié)果提示，CVVH治療危重型手足口病有助于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和內(nèi)環(huán)境酸堿狀態(tài)穩(wěn)定，減輕心肌細(xì)胞損傷程度，保護(hù)心臟功能，維持患兒生命體征平穩(wěn)。

促炎/抗炎因子失衡是危重型手足口病的發(fā)病機(jī)制之一，TNF-α是炎性反應(yīng)的起始因子，可刺激促炎癥因子的釋放[11]。TGF-β1、IL-10是重要的抗炎因子，可抑制單核細(xì)胞合成致炎介質(zhì)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體抗炎反應(yīng)[12]。在嚴(yán)重炎性反應(yīng)狀態(tài)下，促炎因子大量釋放，引起抗炎因子水平應(yīng)激性升高，但抗炎因子的過(guò)度釋放可引起機(jī)體代償性抗炎反應(yīng)綜合征、混合性拮抗反應(yīng)綜合征，促進(jìn)病程進(jìn)展。調(diào)節(jié)危重型手足口病患兒體內(nèi)炎性因子水平，維持促炎/抗炎因子之間的平衡對(duì)患兒的預(yù)后有益[13]。本研究中采用CVVH治療者治療24、48 h時(shí)，血清TNF-α、TGF-β1、IL-10水平低于常規(guī)治療者。這一結(jié)果提示，CVVH治療危重型手足口病有助于調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)炎性因子水平，維持促炎/抗炎因子之間的平衡，進(jìn)而阻斷炎性因子對(duì)組織、器官的損傷，避免發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙等嚴(yán)重不良后果。這是由于CVVH可增加對(duì)流、吸附，有效清除炎性因子，改善患兒機(jī)體的炎癥狀態(tài)。

病毒感染后引起的免疫損傷是危重型手足口病的發(fā)病機(jī)制之一，T細(xì)胞在免疫發(fā)病機(jī)制中起到重要的介導(dǎo)作用。T細(xì)胞可釋放多種細(xì)胞因子參與免疫應(yīng)答，以維持機(jī)體的免疫功能[14]。CD4+是輔助誘導(dǎo)性T細(xì)胞亞群，可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體。CD8+是抑制性T細(xì)胞亞群，可抑制抗體合成，并抑制T細(xì)胞增殖。CD4+/CD8+比值反映兩者功能的平衡狀態(tài)[15]。本研究中采用CVVH治療者治療48 h時(shí)CD8+水平低于常規(guī)治療者，CD4+、CD4+/CD8+水平高于常規(guī)治療者。這一結(jié)果提示，CVVH治療危重型手足口病有助于調(diào)節(jié)患兒機(jī)體免疫反應(yīng)，提高T細(xì)胞對(duì)病毒的殺傷能力，抑制多器官功能障礙的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)病情轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有益。

綜上所述，CVVH治療危重型手足口病可清除炎性細(xì)胞因子，改善心臟功能，平穩(wěn)生命體征，提高免疫功能。