溫二生，薛進(jìn)華，王鳳珍，陳 濤，胡志蘋

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.生理學(xué)教研室；2.第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000)

阿爾茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者常有記憶力減退，失語(yǔ)癥，認(rèn)知功能障礙及性格和行為改變等表現(xiàn)[1]。隨著世界人口的老齡化加劇，AD發(fā)病率逐年上升已成為全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。據(jù)世界阿爾茨海默病報(bào)告顯示[2]，2015年全世界已有4 680萬(wàn)人患有癡呆癥，預(yù)計(jì)這個(gè)數(shù)字幾乎每20年翻一番。65歲以上人群中，約5%～8%患有癡呆癥，75歲以上的人群為15%～20%，85歲以上的人群可達(dá)25%～50%，而AD是老年癡呆癥的主要原因，占所有癡呆癥的50%～75%[3]。

細(xì)胞內(nèi)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle, NFT)和β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)的細(xì)胞外沉積，慢性神經(jīng)炎癥，突觸和神經(jīng)元丟失是AD的主要病理特征。到目前為止，AD尚無(wú)有效的治療方法，尋找能阻斷或減緩AD進(jìn)展的藥物具有非常重要的意義。姜黃素是姜黃的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，近年的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，對(duì)AD具有顯著的療效，本文就姜黃素在AD治療中的作用作一綜述。

1 姜黃素的理化特性

姜黃，又名郁金、黃姜，是一種廣泛使用的中藥材，來(lái)源于姜科的姜屬植物干姜根或姜科，主要分布在印度、孟加拉國(guó)、中國(guó)、印度尼西亞和南美洲等地，廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療，包括風(fēng)濕病、皮膚病、腹瀉、肝膽疾病、消化不良、炎癥、便秘、白血病等，并可用作抗炎劑[4]。姜黃素是姜黃的主要活性成分，其分子量為368.38，姜黃素的化學(xué)名稱是(E，E)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮，熔點(diǎn)為179～183 ℃，屬于二芳基肝素類化合物，由七個(gè)碳鏈組成，兩端連接兩個(gè)芳環(huán)，兩個(gè)酚環(huán)通過(guò)脂肪族不飽和庚烯連接體在對(duì)位上連接，該對(duì)位在碳-3和-5上也含有β二酮官能團(tuán)[5]。姜黃素處在酮和烯醇互變異構(gòu)體的動(dòng)態(tài)平衡中。 許多研究表明，姜黃素的烯醇和酮式異構(gòu)體可在溶液中相互轉(zhuǎn)化[6]。溫度，溶劑極性，芳環(huán)取代和pH的變化能夠影響姜黃素的互變異構(gòu)化[7]。在pH 3～7時(shí)，姜黃素分子保持雙酮形式，并作為有效的質(zhì)子供體，當(dāng)pH> 8時(shí)，庚二烯酮鏈的烯醇化物形式占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為電子供體。姜黃素的烯醇化物形式使姜黃素具有抗氧化特性的自由基清除能力[8]。姜黃素包括三種化合物，姜黃素/二油酰甲烷(60%～70%)，去甲氧基姜黃素(20%～27%)和雙去甲氧基姜黃素(10%～15%)。姜黃素作為混合物通過(guò)多種機(jī)制參與AD的治療。

2 姜黃素的抗炎作用

慢性炎癥和氧化應(yīng)激在AD早期致病階段發(fā)揮重要的作用。研究表明非甾體消炎藥(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs)能顯著降低AD的發(fā)病[9]，但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較大，可引起消化性潰瘍，肝、腎損傷等不良反應(yīng)。姜黃素的抗炎活性與吲哚美辛和保泰松等藥物類似，且在大多數(shù)情況下是安全的，即使大劑量應(yīng)用，也無(wú)明顯不良反應(yīng)[10]。

在各種炎癥條件下的研究證明了姜黃素具有強(qiáng)大的抗炎特性。例如，動(dòng)物和細(xì)胞學(xué)研究表明，姜黃素可以減輕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)[11];使用人來(lái)源的細(xì)胞系進(jìn)行體外研究，結(jié)果表明，姜黃素可有效治療腸易激綜合征[12]，也可用于治療牛皮癬和其他皮膚病的人體臨床試驗(yàn)[13]。姜黃素對(duì)神經(jīng)炎癥也有較好的治療作用，研究顯示姜黃素可減弱脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞系中的神經(jīng)炎癥和細(xì)胞因子產(chǎn)生[14]。此外，姜黃素誘導(dǎo)抗氧化蛋白血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1, HO-1)減少小膠質(zhì)細(xì)胞炎性標(biāo)志物誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)和腫瘤壞死因子-α (Tumor Necrosis Factor, TNF-α), 并最終減輕神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激[15]。

3 姜黃素的抗氧化作用

姜黃素是一種強(qiáng)效的抗氧化劑，能夠提高細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽(Glutathione, GSH)水平，影響核因子E-2-相關(guān)因子2(Nuclear Factor-E2-related factor 2, Nrf2)的表達(dá)，減少活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均顯示出姜黃素具有清除ROS和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)等自由基作用[10]。據(jù)報(bào)道它作為自由基清除劑的效力比維生素E高數(shù)倍[16]。Park等研究表明，在Aβ暴露前用10 μg·mL-1姜黃素預(yù)處理的PC12細(xì)胞，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，預(yù)處理的細(xì)胞氧化應(yīng)激和Ca2+內(nèi)流顯著減少，發(fā)揮抗DNA損傷和神經(jīng)元死亡的作用[17]。姜黃素還能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，清除某些參與過(guò)氧化反應(yīng)的活性自由基[18]。

4 姜黃素對(duì)Aβ肽的作用

4.1影響Aβ肽的沉積和聚集細(xì)胞外Aβ斑塊和神經(jīng)元內(nèi)過(guò)度磷酸化的tau蛋白是AD標(biāo)志性的神經(jīng)病理學(xué)特征，Aβ肽容易聚集成寡聚體和原纖維并最終形成Aβ斑塊，Aβ代謝異常導(dǎo)致毒性Aβ寡聚體水平增高與氧化應(yīng)激和炎癥一起促進(jìn)AD 神經(jīng)變性[19]。Aβ積聚與突觸功能受損[20]，神經(jīng)突向外生長(zhǎng)減少[21]，腦萎縮和認(rèn)知能力降低有關(guān)[22]。Aβ寡聚體對(duì)神經(jīng)元有毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，Ca2+外流，氧化損傷，胰島素信號(hào)通路和突觸功能破壞，以及線粒體損傷。姜黃素能夠結(jié)合Aβ影響其沉積和聚集，同時(shí)也可能調(diào)節(jié)tau蛋白的加工處理[19]。

4.2影響Aβ肽的產(chǎn)生體外研究表明，姜黃素能夠通過(guò)分泌途徑改變淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的運(yùn)輸，從而抑制Aβ肽的產(chǎn)生[23]。Zhang等用不同濃度的姜黃素(1～20 μM)處理小鼠原代皮層神經(jīng)元24 h，發(fā)現(xiàn)Aβ1～40和Aβ1～42水平與對(duì)照相比顯著降低。GSK-3β和Wnt /β-catenin信號(hào)通路是AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素[24]，姜黃素通過(guò)T細(xì)胞因子-4與BACE1 (beta-amyloid precursor protein cleaving enzyme)啟動(dòng)子基因結(jié)合激活Wnt /β-catenin信號(hào)通路抑制BACE1的轉(zhuǎn)錄，從而減少Aβ的產(chǎn)生[25]。

4.3促進(jìn)Aβ肽的清除巨噬細(xì)胞活性下降及Aβ的清除不足在AD發(fā)病中廣泛存在，促使Aβ肽的積聚。用姜黃素預(yù)處理AD巨噬細(xì)胞可以使50%的巨噬細(xì)胞攝取Aβ[26]。Garcia-Alloza等研究顯示姜黃素通過(guò)影響淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞病理學(xué)改變或淀粉樣蛋白的吞噬過(guò)程，減少AD轉(zhuǎn)基因小鼠的氧化損傷和淀粉樣蛋白病變[27]。

5 姜黃素和神經(jīng)再生

突觸和神經(jīng)元丟失是AD的主要病理特征。姜黃素能夠刺激胚胎神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖和成體海馬神經(jīng)元的再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性[28]。在使用注射Aβ的雄性SD大鼠AD模型的研究中，檢測(cè)了姜黃素對(duì)突觸可塑性相關(guān)基因的影響，發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)肌動(dòng)蛋白，鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IV型，突觸后致密蛋白95(Postsynaptic secret protein 95, PSD-95)和突觸素有顯著作用，在用類姜黃素處理海馬后發(fā)現(xiàn)突觸素和PSD-95表達(dá)顯著增加[29]。姜黃素能夠逆轉(zhuǎn)突觸素和PSD-95水平的變化調(diào)節(jié)大腦的可塑性，改善大鼠記憶能力[30]。另有研究顯示，腹腔給予姜黃素激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)和p38激酶，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性和應(yīng)激反應(yīng)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。姜黃素改善APP/PS-1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力可能與其改善突觸相關(guān)蛋白(如骨架蛋白Shank 1和PSD-95、提高小鼠海馬突觸數(shù)量進(jìn)而改善突觸的可塑性有關(guān)[31]。

6 展 望

作為天然植物的提取物，姜黃素具有毒性低、不良反應(yīng)小、藥源廣、價(jià)廉、服用方便等特點(diǎn)，能通過(guò)多種途徑對(duì)AD發(fā)揮治療作用，因此在臨床上具有良好的應(yīng)用價(jià)值及發(fā)展前景。目前認(rèn)為姜黃素對(duì)AD患者的神經(jīng)保護(hù)作用主要與其抗炎、抗氧化、減輕Aβ肽的沉積和聚集及調(diào)節(jié)神經(jīng)再生等有關(guān)。由于AD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，姜黃素對(duì)AD的治療機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。