程芳芳,王 琨,王梅芳,楊林花

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:yanglh5282@163.com)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是一種獲得性自身免疫性出血性疾病,成人的年發(fā)病率為(2-10)/10萬[1],其特征為血小板計數(shù)降低、出血風險增加,顱內(nèi)出血為其重要死亡原因。與其他自身免疫性疾病不同,ITP相關間質(zhì)性肺疾病極為少見,多為繼發(fā)。我中心收治的一例原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者,在治療中間合并急性間質(zhì)性肺炎,最終死亡,現(xiàn)對其診治過程進行總結(jié)并對相關文獻進行復習,提高對該罕見致命性并發(fā)癥的認識。

1 病例報告

患者,男性,32歲,主因皮膚出血點20 d余,加重伴牙齦滲血2 d于2017年6月4日就診于血液科。

1.1 病史

2017年5月中上旬發(fā)現(xiàn)枕后散在出血點,無發(fā)熱、頭暈、頭痛,無鼻衄、嘔血、咯血,無腹痛、腹瀉、黑便,未重視;6月2日發(fā)現(xiàn)全身皮膚散在出血點及牙齦滲血,不伴嘔血、咯血、血尿、黑便,無發(fā)熱、乏力、腹痛、腹瀉,無胸痛、咳嗽、咳痰,為求進一步診治入住我科。自發(fā)病以來,精神、食欲、睡眠尚可,大小便正常,體重未見明顯變化。

1.2 查體

全身皮膚散在新鮮出血點,口腔無血皰;全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大;心肺未見明顯異常;腹軟,全腹無壓痛及反跳痛,肝脾肋下未觸及,雙下肢無水腫。

1.3 化驗、檢查

血常規(guī)示血小板(1.0-4.0)×109/L,便潛血陽性,凝血功能大致正常?？购丝贵w、抗ENA多肽譜均為陰性(-)。甲狀腺功能檢測示抗甲狀腺球蛋白抗體59.90 IU/ml,余大致正常。乙肝表面抗體、乙肝e抗體、核心抗體陽性(+);人巨細胞病毒DNA、EB病毒DNA陰性(-)。血小板相關抗體:PlaIgA 4.7%,PlaIgG 3.1%,PlaIgM 3.3%。腹部彩超、甲狀腺彩超、心電圖、胸部CT均未見明顯異常。骨髓象:增生明顯活躍,粒系占65.5%,紅系占23.5%,2.0 cm×2.0 cm髓膜上共計數(shù)巨核148個,分類25個,均為顆粒型巨核細胞、血小板少見,診斷原發(fā)免疫性血小板減少癥。

1.4 治療

予人免疫球蛋白0.4 g/kg×4 d、地塞米松20 mg×1 d,10 mg×3 d治療,血小板上升至100×109/L出院。院外自行調(diào)整治療:口服醋酸潑尼松片5 mg/d、中草藥1月(具體成分不詳)。7月15日復查血常規(guī)示血小板18×109/L,換用地塞米松片9 mg/d,7月20日復查血常規(guī)示血小板60×109/L,血小板波動于(5-20)×109/L。8月1日予重組人血小板生成素15 000 IU/d×5 d、15 000 IU/隔日一次×5次,口服甲潑尼龍片20 mg/d,復查血小板無明顯上升,治療期間其多次自行調(diào)整口服。于8月25日因牙齦出血再次就診于我科,血小板8.0×109/L,行地塞米松40 mg×4 d沖擊治療,血小板上升至25.0×109/L,院外口服甲潑尼龍片60 mg/d治療并逐漸減量。院外仍未遵醫(yī)囑不規(guī)范口服激素、硫唑嘌呤及注射TPO(15 000 IU/d×5 d、15 000 IU/隔日一次×5次)、間斷口服中藥治療,血小板再次下降波動于(5-10)×109/L。9月14日、21日、28日予利妥昔單抗注射液100 mg治療各1次,9月29日至10月1日輸注人免疫球蛋白25 g/d,血小板最高為14×109/L。9月29日訴偶感氣短,無發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛等,行胸部CT示:雙肺下葉可見網(wǎng)格狀高密度影,感染可能性大,細菌、真菌均不能除外,經(jīng)驗性予以頭孢哌酮舒巴坦、氟康唑抗感染治療,氣短癥狀好轉(zhuǎn)。于10月6日第4次應用美羅華100 mg。10月9日始訴氣短癥狀加重,翻身、坐位狀態(tài)氣短癥狀加重,心率125次/min,律齊,呼吸28次/min,血壓130/70 mmHg,聽診雙下肺呼吸音弱,可聞及濕性啰音,CMV-DNA陽性,G試驗陰性,復查胸部CT示雙肺間質(zhì)性肺炎,較前明顯加重;予低流量吸氧(指氧飽和度約90%左右)、亞胺培南西司他汀、利奈唑胺、兩性霉素B及更昔洛韋聯(lián)合抗感染治療1周,胸悶、氣短癥狀逐漸加重。調(diào)整亞胺培南西司他汀、阿莫西林氟氯西林、卡泊芬凈治療,甲強龍0.5 g/d×3 d沖擊治療后逐漸減量,呼吸困難呈進行性加重,心率持續(xù)波動在135-150次/min,血氧飽和度下降至60%-80%,血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭,10月20日予無創(chuàng)呼吸機改善通氣治療,血氧飽和度能維持90%左右,4 d后再次合并呼吸道感染,肺部濕啰音加重,聯(lián)合抗感染效果欠佳,血氧呈進行性降低,10月27日轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院,行氣管插管后呼吸機輔助通氣治療,3 d后患者死亡。

2 文獻復習

在推薦將利妥昔單抗用于治療ITP后,僅有7篇文獻報道[2-8]出現(xiàn)利妥昔單抗注射液所致的急性間質(zhì)性肺炎(AIP),其特點總結(jié)見表1。

表1ITP患者使用美羅華治療后出現(xiàn)ILD的相關文獻病例特點

文獻時間年齡(歲)性別前期治療 及時間 利妥昔單抗ILD出現(xiàn)時間 治療隨訪 時間 轉(zhuǎn)歸Swords等[2]2004年77女IvIg,Pre、達那唑,時間不詳375 mg/(m2·周)×4次2周后Pre3個月好轉(zhuǎn)Protopapadakis等[3]2009年72男激素2月劑量不詳,×4次3周后MP沖擊治療,Pre 15 mg/d3個月好轉(zhuǎn)Child等[4]2012年84男IvIg、Pre 3周375 mg/(m2·周)×3次3周后Pre 1 mg/(kg·d),抗菌優(yōu)1年進展Zaja等[5]2012年74--375 mg(m2·周)×4次4周后糖皮質(zhì)激素,抗感染-好轉(zhuǎn)Kong等[6]2014年30男Pre、MMF 3月100 mg/w×3次2周后Pre 1 mg/(kg·d),抗感染2周好轉(zhuǎn)Calderazzo等[7]2015年44男Pre 5年375 mg/(m2·周)×4次-MP 0.5 g/d×2 d15 d好轉(zhuǎn)楊勇等[8]2017年28女Pre、CsA 2月375 mg/(m2·周)×1次8周后抗感染、機械通氣29 d死亡本例2017年31男IvIg、Pre 4月100 mg/周×4次1 d后抗感染、MP 0.5 g/d×3 d、機械通氣1個月死亡

IvIg:人免疫球蛋白;Pre:甲潑尼龍;MP:地塞米松;CsA:環(huán)孢素;MMF:嗎替麥考酚酯

3 討論

間質(zhì)性肺疾病(ILD)主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔,導致肺泡-毛細血管功能單位喪失,其中急性間質(zhì)性肺炎(AIP)死亡率極高,引起AIP常見的繼發(fā)因素有藥物、病毒感染、免疫性疾病等,已有類風濕關節(jié)炎、肌炎/多肌炎等免疫性疾病以及丙型病毒性肝炎引起血小板減少、合并AIP的報道,ITP相關間質(zhì)性肺炎報道很少,因此診斷ITP必須除外上述疾病。該患者首次就診時并未發(fā)現(xiàn)自身抗體、HCV感染,胸部CT未發(fā)現(xiàn)有肺部疾病,診斷ITP明確。

人巨細胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)感染引起肺疾病較為常見,其中引起AIP后果嚴重,致死率高[9]。HCMV感染常見于免疫低下人群,包括嬰幼兒、HIV感染、器官移植或其他情況下應用免疫抑制劑的患者。HCMV感染后可促進免疫炎性反應相關細胞及病毒基因的表達增加,導致炎性反應加重、免疫紊亂。相關肺疾病主要表現(xiàn)為干咳、呼吸困難、活動后氣促、低氧血癥等,早期肺部體征少而癥狀重。肺部影像學檢查常顯示兩肺部呈間質(zhì)性、網(wǎng)狀及結(jié)節(jié)狀浸潤。ITP患者由于自身免疫功能紊亂,應用大量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑,是HCMV感染的高危人群[10]。該患者在治療的過程中出現(xiàn)了CMV的感染,是導致AIP惡化的重要因素之一。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體,通過特異性地結(jié)合跨膜抗原CD20使B細胞溶解,并參與T調(diào)節(jié)細胞分泌,目前已普遍用于CD20+非霍奇金淋巴瘤的治療,也可用于ITP以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。利妥昔單抗常見的不良反應為輸注相關反應,如高熱寒戰(zhàn)、心律失常等,一般均可耐受。利妥昔單抗導致嚴重ILD起病隱匿,相關研究[11]報道中顯示發(fā)生率極低,約為0.01%-0.03%,為短期并發(fā)癥,中位發(fā)病時間為末次利妥昔單抗治療2-4個周期后,發(fā)病后病情危重,死亡率達19%,與年齡、使用周期及累積劑量無關口,臨床表現(xiàn)與其他原因引起ILD類似,胸部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫性、間質(zhì)性滲出,肺活檢為肺泡損害及間質(zhì)纖維化改變,抗菌藥物不敏感。其發(fā)生機制至今仍未明確,目前認為可能與B淋巴細胞快速裂解、細胞毒T細胞被激活,補體活化、大量細胞因子釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)有關,也可能與其免疫抑制導致機會性感染增加(如病毒、真菌、卡氏肺囊蟲)有關[11,12]。

自2000年利妥昔單抗應用于ITP的治療以來,其療效已經(jīng)得到證實,目前推薦為二線治療,劑量375 mg/m2每周1次×4次或小劑量100 mg每周1次×4次[1]。治療后出現(xiàn)ILD極為罕見,均為短期并發(fā)癥,男女均可發(fā)生,年齡覆蓋范圍廣,似乎與劑量無關,早期不易識別,進展快,死亡率高,糖皮質(zhì)激素治療大多有效。

利妥昔單抗注射液所致的AIP與其他藥物性ILD的一般治療原則相同,首先應停用可疑藥物,抗生素治療效果微小,早期識別、及時使用糖皮質(zhì)激素是治療關鍵,常規(guī)劑量為潑尼松1 mg/(kg·d),當出現(xiàn)嚴重呼吸困難、呼吸衰竭,尤其是彌散功能障礙時可給予甲潑尼龍0.5-1.0 g/d,連續(xù)3 d沖擊治療。機械通氣輔助治療是改善通氣功能、糾正嚴重低氧血癥的最直接有效的方法,可為急性期患者贏得后續(xù)治療時間。其他免疫抑制劑、TNF-α拮抗劑也可能有一定療效[13]。

該患者免疫性血小板減少癥診斷明確,前期糖皮質(zhì)激素、TPO治療有效,但在多種因素作用下療效不能維持,根據(jù)我國ITP治療指南建議,予小劑量利妥昔單抗治療,在3次治療后合并巨細胞病毒感染,并出現(xiàn)急性肺間質(zhì)纖維化,雖經(jīng)積極抗感染、抗炎等治療,但最終因呼吸衰竭而死亡。急性肺損傷雖然為ITP治療中的罕見并發(fā)癥,但死亡率極高,治療前需評估其高危因素,治療過程中密切觀察此類并發(fā)癥的相關臨床特征,及早治療,提高生存率。