孫振曉，于相芬

(臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東 臨沂 276005

抗精神病藥物所致惡性綜合征(Neuroleptic Maligant Syndrome，NMS)是一種嚴重的藥物不良反應(yīng)，幾乎所有的抗精神病藥物均可引起，發(fā)生率為0.5%～1.0%[1]，以肌強直、震顫、發(fā)熱、自主神經(jīng)功能紊亂、精神狀態(tài)改變、白細胞及肌酸激酶(Creatine Kinase，CK)水平升高為特征[2]。若不能及時識別和處理NMS，可導(dǎo)致患者持久的功能損害或死亡，如神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[3-4]。隨著非典型抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，其所致NMS的報道逐漸增多，本文通過對非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征進行綜述，為臨床早期診斷和治療提供參考。

1 非典型抗精神病藥物所致NMS的發(fā)生率

非典型抗精神病藥物上市后，就有其所致的NMS案例報道，第一例報道是氯氮平所致[5]?？傮w說來，非典型抗精神病藥物所致NMS的發(fā)生率較低，來自同一個藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的兩份報告顯示，接受奧氮平治療者的NMS年發(fā)生率為0.056‰[6]，接受各種非典型抗精神病藥物治療者的NMS年發(fā)生率為0.064‰[7]。而Gurrera等[8]Meta分析顯示，典型抗精神病藥物所致NMS的發(fā)生率為0.17‰～32‰。

2 非典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素

關(guān)于非典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素研究甚少。Chen等[7]研究顯示，男性、意識模糊、脫水、譫妄及錐體外系癥狀是發(fā)生NMS的危險因素。Su等[9]研究表明，非白種人、抗精神病藥物種類、應(yīng)用阿立哌唑、藥物劑量增加是發(fā)生NMS的危險因素。這些危險因素與典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素相似。

3 非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征

NMS表現(xiàn)為四大典型癥狀：肌張力障礙(肌強直、肌緊張)、高熱(可達41℃～42℃)、意識障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(大汗、心動過速、血壓不穩(wěn)等)。實驗室檢查可見白細胞升高、尿蛋白陽性、肌紅蛋白尿、CK活性升高、血鐵、鎂、鈣水平降低[10]。

Trollor等[11]對非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征進行比較，發(fā)現(xiàn)二者差異無統(tǒng)計學意義，但氯氮平所致NMS患者肌強直及錐體外系癥狀少見。Neuhut等[12]對非典型抗精神病藥物及典型抗精神藥物所致兒童青少年NMS患者進行比較，結(jié)果顯示二者總體臨床表現(xiàn)相似。常見癥狀有發(fā)熱(發(fā)生率分別為91.0%、90.3%)、肌強直(發(fā)生率分別為70.0%、93.5%)、心動過速(發(fā)生率分別為74.0%、78.3%)、精神狀態(tài)改變(發(fā)生率分別為61.0%、72.0%)和CK活性升高(發(fā)生率分別為100%、93.8%)。Silva等[13]研究顯示，兒童患者服用典型抗精神病藥物至發(fā)生NMS的間隔時間為從服藥后即刻至59 d，平均(4.40±9.51)d，而服用非典型抗精神病藥物的兒童患者，其NMS發(fā)生時間為從服藥后即刻至56 d，平均(8.70±16.29)d；且典型抗精神病藥物所致NMS患兒的病程約為18 d，而非典型抗精神病藥物所致NMS患兒的病程約為前者的1/3，平均(6.10±6.46)d。Nakamura等[14]研究顯示，非典型抗精神病藥物所致NMS患者的病情較輕，入住重癥監(jiān)護病房的比例較低，死亡率也較典型抗精神病藥物所致者低。Belvederi等[15]綜述顯示，145例非典型抗精神病藥物所致NMS患者中，8例(5.5%)死亡，死亡者多為老年人，且低于既往研究報道的典型抗精神病藥物所致NMS的死亡率(10%～20%)[16-17]。Silva等[13]對典型及非典型抗精神病藥物所致NMS的兒童患者比較發(fā)現(xiàn)，典型抗精神病藥物所致NMS的死亡率(10.8%)和軀體致殘率(23.1%)較高，而非典型抗精神病藥物所致NMS患者均完全康復(fù)，及時識別NMS、盡早停用致病藥物在降低死亡率方面起關(guān)鍵作用。

不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的某些癥狀發(fā)生時間不同。奧氮平和氯氮平所致NMS患者的自主神經(jīng)功能紊亂癥狀(如惡心、嘔吐及大小便失禁)最先出現(xiàn)；利培酮和阿立哌唑所致NMS患者的錐體外系癥狀(如靜坐不能、運動障礙、運動遲緩、肌陣攣、反射亢進或減弱)最先出現(xiàn)。喹硫平所致NMS一般發(fā)生突然，除出汗和震顫外，在同一天內(nèi)還會出現(xiàn)許多其他癥狀。在許多非典型抗精神病藥物所致NMS病例中，肌強直及震顫出現(xiàn)較早，尤其是利培酮所致NMS患者(分別在NMS確診前的1.5 d和1.7 d出現(xiàn))，而在氯氮平所致NMS患者中，高熱及心動過速是較早出現(xiàn)的癥狀(分別在NMS確診前的2.2 d和1.4 d出現(xiàn))。CK升高常伴隨NMS的病程變化，尤其是阿立哌唑所致NMS患者[15]。

4 非典型抗精神病藥物所致NMS的處理及轉(zhuǎn)歸

5 小 結(jié)

綜上所述，所有的抗精神病藥物，包括非典型抗精神病藥物均可引起NMS。與典型抗精神病藥物比較，非典型抗精神病藥物所致的NMS發(fā)生率更低、病情更輕、死亡率更低。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征各異，氯氮平所致者肌強直及震顫少見，阿立哌唑所致者高熱少見，但出汗均較常見。因此，臨床應(yīng)用非典型抗精神病藥物期間，應(yīng)嚴密觀察，警惕NMS的發(fā)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早處理。尤其是對老年人及應(yīng)用抗抑郁藥物者發(fā)生的NMS應(yīng)引起重視，因為老年、應(yīng)用抗抑郁藥物可能會增加死亡的風險。