石慶麗，張玉梅，陳紅燕，白麗君

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，a.神經(jīng)內(nèi)科，b.醫(yī)學(xué)影像學(xué)中心，北京市100050；2.國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京市100050；3.北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所，北京市100050；4.腦血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100050；5.北京市平谷區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市101200；6.中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所，北京市100069

腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)是一個(gè)影像學(xué)術(shù)語(yǔ)，為腦小血管病的一種。腦白質(zhì)損害可引起皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路中斷，常見(jiàn)認(rèn)知功能下降，認(rèn)知障礙程度隨LA級(jí)別增加進(jìn)行性加重[1-5]。腦白質(zhì)疏松可以預(yù)測(cè)腦卒中及癡呆風(fēng)險(xiǎn)[4]。早期識(shí)別LA認(rèn)知障礙患者有助于早期干預(yù)，預(yù)防認(rèn)知障礙進(jìn)展。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRⅠ)被用來(lái)評(píng)估腦血流量和腦氧飽和度，而靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRⅠ)對(duì)研究大腦自發(fā)活動(dòng)、各個(gè)腦區(qū)間的功能連接、腦功能發(fā)育及重塑性等有明顯優(yōu)勢(shì)。獨(dú)立成分分析(independent component analysis,ⅠCA)用于鑒定腦網(wǎng)絡(luò)的空間分布，格蘭杰因果分析(Granger causality analysis,GCA)用于分析腦網(wǎng)絡(luò)間的功能連接?；冖馛A的研究表明，人腦存在多個(gè)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)(resting-state networks,RSNs)[6]：①默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)[6-7]，被認(rèn)為與認(rèn)知功能相關(guān)[8]；②突顯網(wǎng)絡(luò)；③內(nèi)側(cè)視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(medial visual network,MⅤN)；④外側(cè)視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(lateral visual network,LⅤN)；⑤記憶網(wǎng)絡(luò)(memory network,MeN)；⑥感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)；⑦聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(auditory network,AN)；⑧執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive network,EN)，EN和DMN同時(shí)參與創(chuàng)造性思維過(guò)程，如發(fā)散思維、藝術(shù)繪畫和音樂(lè)的即興創(chuàng)作等[9-10]；⑨視空間網(wǎng)絡(luò)等。

Betzel等[11]研究發(fā)現(xiàn)，整個(gè)大腦的結(jié)構(gòu)和功能連接(functional connectivity,FC)都隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生重組，總體表現(xiàn)為RSNs內(nèi)部連接強(qiáng)度減弱，而RSNs之間的連接趨于增加。同正常人相比，輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCⅠ)、阿爾茨海默病(Alzheimer "s disease,AD)和腦卒中患者DMN內(nèi)部連接顯著下降[12-13]。關(guān)于健康老年人和MCⅠ患者的一項(xiàng)研究表明[14]，腦白質(zhì)完整性丟失會(huì)影響功能網(wǎng)絡(luò)的連接性，而這種網(wǎng)絡(luò)解剖結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生。聯(lián)合ⅠCA和GCA的RSNs研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，MCⅠ患者RSNs之間的交互作用無(wú)論強(qiáng)度還是數(shù)量都有所減少，MCⅠ患者涉及DMN的交互作用減弱，而與記憶網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的因果連接增強(qiáng)，推測(cè)增強(qiáng)記憶網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的因果連接可能闡明MCⅠ患者大腦網(wǎng)絡(luò)中的功能失調(diào)和代償過(guò)程[15]。

本研究對(duì)比分析并發(fā)不同程度認(rèn)知障礙LA患者RSNs之間的功能連接，期望能為L(zhǎng)A相關(guān)認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)機(jī)制及早期識(shí)別提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從北京天壇醫(yī)院住院和門診行頭顱MRⅠ掃描的患者中，由一名影像科專業(yè)人員根據(jù)MRⅠ特點(diǎn)篩選研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～80歲；②頭顱MRⅠ符合腦白質(zhì)病變影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③未服用影響認(rèn)知功能的藥物；④無(wú)影響神經(jīng)心理檢查的疾病，包括聽(tīng)力、視力嚴(yán)重障礙，失語(yǔ)，優(yōu)勢(shì)側(cè)偏癱等；⑤能配合完成MRⅠ檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有先天精神發(fā)育遲緩或嚴(yán)重焦慮抑郁癥等精神疾病史；②帕金森病、額顳葉癡呆或亨廷頓病及其他病因?qū)е碌陌V呆(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腫瘤、感染、代謝性疾病，正常壓力腦積水，葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能低下等)。

其中臨床癡呆評(píng)定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)0.5分者入LA-MCⅠ組，CDR 0分者入LA-CN組。另選CDR為0、頭顱MRⅠ正常者入NC組。

三組間年齡、性別、受教育水平無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。LA-MCⅠ組與NC組和LA-CN組簡(jiǎn)易認(rèn)知狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評(píng)分有顯著性差異(P＜0.05)，NC組與LA-CN組之間MoCA和MMSE評(píng)分無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

本研究由北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，倫理批件號(hào)：KYSB2016-023。所有受試者均已取得知情同意，并在入組前簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集

采用德國(guó)西門子3.0 T磁共振成像掃描。定制的頭部固定裝置防止頭部運(yùn)動(dòng)。囑受試者保持清醒、閉目，盡量避免思維活動(dòng)，行rs-fMRⅠ數(shù)據(jù)采集。掃描時(shí)間約500 s，參數(shù)如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，矩陣64×64 mm，視場(chǎng)256×256 mm，翻轉(zhuǎn)角85°，于前后聯(lián)合掃描20層，層厚6 mm，無(wú)間隔，保證全腦覆蓋。掃描完畢后，采取高分辨T1WⅠ三維磁共振序列進(jìn)行圖像采集(體素1×1×1 mm；無(wú)間隔；TR 2100 ms；TE 3.25 ms，矩陣256×256 mm，視場(chǎng)230×230 mm，翻轉(zhuǎn)角10°)。

1.3 影像學(xué)數(shù)據(jù)處理

采用SPM 5.0軟件進(jìn)行預(yù)處理。考慮到磁場(chǎng)均衡性，前5幀圖像被去除，剩余所有層面數(shù)據(jù)重排，使用最小二乘化空間最小化方法糾正頭部運(yùn)動(dòng)。所有受試者頭部活動(dòng)在所有層面≤2 mm，頭部旋轉(zhuǎn)≤1°。影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步在基于蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所的空間標(biāo)準(zhǔn)化頭解剖模板上進(jìn)行處理。在2×2×2 mm空間中重建。使用帶通濾過(guò)方法減少靜息狀態(tài)下低頻漂移和高頻噪音影響。所有影像圖像半最大化高斯函數(shù)平滑(6 mm FWHM)。

使用SPM 5.0軟件進(jìn)行分析。使用fMRⅠ工具盒對(duì)三組患者預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行ⅠCA分析，使用雙樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，得到兩組間靜息態(tài)腦激活區(qū)的差異。使用GCA分析有效性連接模式。

2 結(jié)果

ⅠCA確定8個(gè)獨(dú)立成分(圖1)，即DMN(1A/2A/3A)、 運(yùn) 動(dòng) 網(wǎng) 絡(luò) (motor network,MoN;1B/2B/3B)、MⅤN(1C/2C/3C)、LⅤN(1D/2D/3D)、左MeN(1E/2E/3E)、右 MeN(1F/2F/3F)、AN(1G/2G/3G)和 EN(1H/2H/3H)。

表1 三組一般資料比較

圖1 各組RSNs

三組靜息狀態(tài)下，多個(gè)激活區(qū)信號(hào)強(qiáng)度有差異(圖2)。與NC組相比，LA-CN組DMN扣帶回后部激活增強(qiáng)，頂上回、額上回激活減低；MoN雙側(cè)額上回激活減低，雙側(cè)顳中回激活增強(qiáng)；MⅤN雙枕葉內(nèi)側(cè)激活增強(qiáng)；LⅤN雙側(cè)枕葉外側(cè)激活增強(qiáng)，枕葉內(nèi)測(cè)激活減低；左MeN雙側(cè)頂上小葉激活減低，右側(cè)額上回及雙側(cè)枕葉外側(cè)激活增強(qiáng)；右MeN左側(cè)額中回、左側(cè)枕葉外側(cè)、內(nèi)側(cè)區(qū)域激活增強(qiáng)，右側(cè)枕葉外側(cè)激活減低；AN右側(cè)額下回激活減低，右側(cè)顳上回激活增強(qiáng)；EN右側(cè)頂上回激活減低，左側(cè)額上回激活增強(qiáng)。

與NC組相比，LA-MCⅠ組DMN扣帶回后部激活增強(qiáng)，額上回激活減低；MoN在雙側(cè)額中回激活減低，雙側(cè)顳中回激活增強(qiáng)；MⅤN雙側(cè)枕葉內(nèi)側(cè)、雙側(cè)顳中回、左側(cè)額中回激活減低，雙側(cè)枕葉外側(cè)激活增強(qiáng)；LⅤN雙側(cè)枕葉內(nèi)測(cè)激活增強(qiáng)，枕葉外側(cè)激活減低；左MeN雙側(cè)頂上回激活減低，右側(cè)枕葉外側(cè)激活增強(qiáng)；右MeN左側(cè)枕葉激活增強(qiáng)，雙側(cè)頂下回激活減低；AN雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)激活增強(qiáng)，雙側(cè)額下回后部激活減低；EN右側(cè)額上回、右側(cè)頂上回激活減低。

與LA-MCⅠ組相比，LA-CN組DMN額中回激活增強(qiáng)，扣帶回后部激活減低；MoN雙側(cè)顳上回激活增強(qiáng)；MⅤN雙側(cè)枕葉內(nèi)側(cè)激活增強(qiáng)；LⅤN雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)激活減低，枕葉外側(cè)激活增強(qiáng)；左MeN雙側(cè)枕葉外側(cè)激活減低；右MeN左側(cè)額中回、左側(cè)枕葉內(nèi)側(cè)激活增強(qiáng)；AN左側(cè)顳中回激活增強(qiáng)，雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)激活減低；EN雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回激活增強(qiáng)，右側(cè)枕葉外側(cè)激活減低。

GCA顯示，NC組MoN和AN、LⅤN，左MeN和DMN、EN、右MeN，MⅤN和LⅤN之間存在雙向連接，L-MeN和AN，MⅤN和EN、L-MeN之間存在單向連接。見(jiàn)表2、圖3。

LA-CN組 MoN和 EN、AN，EN和左 MeN，DMN和右MeN之間存在雙向連接，EN和DMN，左MeN和AN，LⅤN和MN，MⅤN和LⅤN之間存在單向連接。見(jiàn)表3、圖4。

LA-MCⅠ組MN和EN、AN，EN和DMN，右MeN和DMN，MⅤN和LⅤN之間存在雙向連接，左MeN和AN，DMN和MN，LⅤN和MN之間存在單向連接。見(jiàn)表4、圖5。

3 討論

本研究采用ⅠCA和GCA評(píng)估不同程度認(rèn)知障礙LA患者和正常人RSNs之間的有效性連接，結(jié)果顯示，與正常人相比，LA患者靜息狀態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)激活程度存在差異，RSNs之間有效性連接存在差異。

圖2 各組激活程度存在差異的區(qū)域

表2 NC組各RSNs之間GCA分析結(jié)果

表3 LA-CN組各RSNs之間GCA分析結(jié)果

表4 LA-MCI組各RSNs之間GCA分析結(jié)果

圖3 NC組RSNs之間的有效性連接

本研究共描述8個(gè)RSNs活性，包括DMN、MoN、MⅤN、LⅤN、右MeN、左MeN、AN和EN，它們被認(rèn)為是腦的內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)。這與之前關(guān)于RSNs的研究大體一致[6,16]。研究表明[8,17]，DMN連接性的下降與認(rèn)知改變相關(guān)，EN決定人的行為取向[18]，MoN與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)，左側(cè)和右側(cè)MeN與記憶功能相關(guān)，ⅤN與視覺(jué)處理功能相關(guān)[5]，而AN被認(rèn)為與聽(tīng)覺(jué)處理功能相關(guān)[5]。LA患者在這些基本的認(rèn)知領(lǐng)域都表現(xiàn)出不同程度損害[19-20]。

評(píng)估RSNs之間有效連接模式發(fā)現(xiàn)，在NC組，DMN與左MeN有相互關(guān)系，而與其他網(wǎng)絡(luò)之間沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的相互關(guān)系，這一結(jié)果驗(yàn)證DMN與記憶功能之間的關(guān)系[8,21-23]。在LA患者中，DMN與左MeN之間的連接中斷，這可以解釋LA患者早期認(rèn)知功能下降主要表現(xiàn)為延遲記憶下降。在靜息狀態(tài)下，腦白質(zhì)完整性的損害通過(guò)中斷編碼和回憶階段影響記憶過(guò)程。MCⅠ患者在執(zhí)行情景記憶測(cè)試時(shí)出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)連接下降[15]，而年齡相關(guān)的情景記憶改變與不同腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能改變相關(guān)[24]。我們發(fā)現(xiàn)，MCⅠ患者左MeN與其他網(wǎng)絡(luò)之間的連接性減弱，而右MeN與其他多個(gè)網(wǎng)絡(luò)之間的連接性增強(qiáng)，DMN與EN間的連接性增強(qiáng)。這可能在一定程度上表明MCⅠ患者左MeN更多參與記憶的編碼和回憶過(guò)程，而在左MeN受損的同時(shí)，右MeN和EN起一定代償作用。

圖4 LA-CN組RSNs之間的有效性連接

圖5 LA-MCI組腦網(wǎng)絡(luò)之間的有效性連接

DMN在工作記憶方面起著重要的作用[25]，而腦白質(zhì)病變和扣帶回前部及情景記憶提取與工作記憶時(shí)前額葉皮質(zhì)活性下降有關(guān)[26]。腦白質(zhì)病變?cè)街?，老年人認(rèn)知控制功能下降越明顯[27]，而記憶能力和認(rèn)知控制功能分別與MeN和EN相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，LA患者DMN與其他RSNs之間的連接性更弱，這與某些研究結(jié)論基本一致[15]。我們推測(cè)，LA患者隨著DMN活性和連接性的下降，MeN和EN可能會(huì)通過(guò)增加與其他網(wǎng)絡(luò)的連接，補(bǔ)償DMN損害所致的認(rèn)知功能損害。

綜上所述，本研究選取不同程度認(rèn)知障礙的LA患者和正常人，使用ⅠCA對(duì)RSNs進(jìn)行鑒定，使用GCA評(píng)估RSNs之間的相互關(guān)系，發(fā)現(xiàn)LA患者DMN與其他RSNs間功能連接更弱，與MeN和EN之間連接更強(qiáng)；MeN和EN的連接性改變可能是對(duì)DMN損害引起的功能障礙的補(bǔ)償，有待進(jìn)一步研究證實(shí)及探索。我們的研究有助于對(duì)LA患者認(rèn)知障礙程度進(jìn)行輔助鑒別診斷。