畢 釗，劉靜靜，陳 鵬，劉雁冰，趙 桐，孫 曉，邱鵬飛，王永勝

1.濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200；2.山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心，山東 濟(jì)南 250117；3.青島市立醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 青島 260000

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NAC）目前已成為局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，以及大多數(shù)Ⅱ～Ⅲ期人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性乳腺癌和三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）患者的優(yōu)選治療模式［1］。淋巴結(jié)病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）的定義為腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）中沒有浸潤(rùn)性腫瘤殘余，并已證實(shí)與生存獲益相關(guān)［2］，該定義只評(píng)估ALN的病理學(xué)狀態(tài)，而忽視了內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)（internal mammary lymph node，IMLN）也是乳腺癌重要的轉(zhuǎn)移途徑之一［3］。IMLN體積較小且通常位置較深，常規(guī)影像學(xué)檢查難以評(píng)估其轉(zhuǎn)移狀態(tài)，而細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查可能難以穿到IMLN而產(chǎn)生假陰性的結(jié)果。隨著腋窩前哨淋巴結(jié)活檢（axillary sentinel lymph node biopsy，ASLNB）技術(shù)的不斷進(jìn)步，內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)活檢（internal mammary sentinel lymph node biopsy，IMSLNB）有望同ASLNB一樣成為評(píng)估內(nèi)乳區(qū)前哨淋巴結(jié)（internal mammary sentinel lymph node，IMSLN）轉(zhuǎn)移狀況的微創(chuàng)診斷技術(shù)［4-5］。本研究回顧性分析NAC后IMSLN顯像率、轉(zhuǎn)移率及其對(duì)治療決策的影響，評(píng)估乳腺癌患者NAC后接受IMSLNB的臨床獲益。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年4月—2018年4月山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心收治接受NAC的202例原發(fā)浸潤(rùn)性乳腺癌患者資料。行NAC之前，所有患者均接受完整術(shù)前評(píng)估，腫瘤大小由影像學(xué)和觸診測(cè)量評(píng)估，可疑陽(yáng)性的ALN行細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)有無轉(zhuǎn)移。入組患者術(shù)前均接受完整療程蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物化療，淋巴結(jié)pCR定義為ALN中沒有任何殘余腫瘤細(xì)胞［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)為炎性乳腺癌、術(shù)前行腋窩手術(shù)和放療的患者。

1.2 方法

入組患者均接受聯(lián)合示蹤技術(shù)尋找前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN），術(shù)前行哨位淋巴結(jié)顯像，術(shù)中同時(shí)應(yīng)用核素示蹤劑和藍(lán)色染料示蹤劑（亞甲藍(lán)）尋找SLN，核素示蹤劑采用“新型注射技術(shù)”來注射，在超聲引導(dǎo)下，術(shù)前3～18 h將18～37 MBq99mTc標(biāo)記的硫膠體（1～2 m L）注射到乳暈周圍6 點(diǎn)和1 2 點(diǎn)位的腺體內(nèi)［7］。

完成乳房和腋窩手術(shù)之后，對(duì)術(shù)前內(nèi)乳區(qū)有哨位淋巴結(jié)顯像和（或）術(shù)中γ探測(cè)儀檢測(cè)有放射性計(jì)數(shù)的患者行經(jīng)肋間IMSLNB，定位IMSLN顯像和（或）術(shù)中γ探測(cè)儀有放射性核素聚集的肋間，平行胸大肌肌束的方向，切開胸骨旁胸大肌肌束并將其撐開，暴露肋間肌，平行肋骨方向切開肋間肌，結(jié)合γ探測(cè)儀將有放射性活性的IMSLN摘出，術(shù)中測(cè)量其放射性核素計(jì)數(shù)，并記錄IMSLN所在肋間及IMSLNB所用時(shí)間，術(shù)中避免損傷內(nèi)乳血管及胸膜，活檢取出的IMSLN行H-E染色，病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移及孤立腫瘤細(xì)胞者均定義為SLN陽(yáng)性，H-E染色檢查為陰性的IMSLN進(jìn)一步行CK-9免疫組織化學(xué)檢查。接受保乳手術(shù)的患者，若腫瘤原發(fā)灶切口處不適合行IMSLNB，則在有放射性核素聚集的肋間選取合適切口行IMSLNB。術(shù)后輔助治療方案均按照最新的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南或St.Gallen共識(shí)，由主管醫(yī)師決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確測(cè)定法檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般結(jié)果

入組的202例患者中位年齡為49歲（25～70歲），在手術(shù)方式的選擇上，166例（82.2%）患者接受了乳房切除手術(shù)，36例（17.8%）患者進(jìn)行了保乳手術(shù)。

2.2 NAC后淋巴結(jié)pCR情況

因臨床淋巴結(jié)陰性（clinical lymph nodenegative，cN0）患者ALN中沒有可測(cè)量比較的病灶，因此評(píng)估淋巴結(jié)pCR時(shí)只選取NAC前細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為陽(yáng)性的患者。179例臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性（clinical lymph node-positive，cN+）患者中，有61例（34.1%）患者淋巴結(jié)達(dá)到了pCR。

2.3 NAC后IMSLN的顯像率與IMSLNB的成功率

入組患者均采用“新型注射技術(shù)”來注射核素示蹤劑，NAC后IMSLN顯像率為34.2%(69/202)，且與臨床腫瘤分期相關(guān)（P=0.017），而與臨床淋巴結(jié)分期及A L N 轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)無關(guān)（P＞0.05，表1）。IMSLNB成功率為98.6%（68/69），其中1例患者因IMSLN位于第1肋間，肋間隙太窄而未行IMSLNB。術(shù)中有2例患者發(fā)生內(nèi)乳動(dòng)脈損傷，術(shù)中成功結(jié)扎止血，1例患者術(shù)中損傷胸膜，術(shù)中縫合胸膜，術(shù)后行胸部X線片檢查無氣胸發(fā)生，IMSLNB中位時(shí)間10 min（5～20 min）。IMSLN檢出率為33.7% (68/202)，共檢出109枚IMSLN，中位個(gè)數(shù)為2枚（1～4枚），其中檢出1枚、2枚、3枚和4枚IMSLN例數(shù)分別為41、16、8和3例。

2.3 NAC后IMSLN轉(zhuǎn)移率

NAC后IMSLN轉(zhuǎn)移率為11.8% (8/68)，且與ALN轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)顯著相關(guān)（P=0.014），其中7例患者有1枚IMSLN轉(zhuǎn)移，1例患者有2枚IMSLN轉(zhuǎn)移。8例IMSLN轉(zhuǎn)移患者，術(shù)后淋巴結(jié)分期發(fā)生了改變，其中1例患者不伴ALN轉(zhuǎn)移（pN0至pN1b），2例伴1～3枚ALN轉(zhuǎn)移（pN1a至pN1c），4例伴4～9枚ALN轉(zhuǎn)移（pN2a至pN3b），1例伴≥10枚ALN轉(zhuǎn)移（pN3a至pN3b），術(shù)后病理學(xué)分期也發(fā)生了改變（0期至IB期，ⅡA/ⅢA期至ⅢC期）。8例IMSLN轉(zhuǎn)移患者術(shù)后均接受了內(nèi)乳區(qū)放療（internal mammary node irradiation，IMNI）。

表1 IMSLN顯像與未顯像者臨床及病理特征Tab.1 The clinical and pathological characteristics of patients with or without IMSLN visualization(n)

3 討 論

乳腺癌的淋巴引流途徑主要分為腋窩和內(nèi)乳兩條途徑，同側(cè)ALN引流整個(gè)乳腺75%的淋巴液，而IMLN引流乳腺25%的淋巴液［8］。Suami等［9］研究發(fā)現(xiàn)乳腺的淋巴引流系統(tǒng)分為淺表和深部淋巴系統(tǒng)，淺表淋巴系統(tǒng)起自乳房皮膚和乳腺小葉間的毛細(xì)淋巴管網(wǎng)/叢而引流至腋窩，而深部淋巴系統(tǒng)除了向腋窩引流外，還可從乳腺深部腺體引流至IMLN及胸肌間淋巴結(jié)，兩個(gè)系統(tǒng)的淋巴管之間未發(fā)現(xiàn)交通支。Kuerer等［10］的研究證實(shí)，化療藥物能通過收縮或纖維化淋巴管來改變腫瘤周圍淋巴引流模式，并且淋巴引流的改變程度與NAC療效相關(guān)；Sharkey等［11］認(rèn)為化療藥物能夠通過產(chǎn)生癌栓來阻塞淋巴管，使得非腫瘤基質(zhì)中的淋巴管發(fā)生透明化。Shigeru等［12］在NAC前后對(duì)乳腺癌患者注射吲哚菁綠來觀察淋巴管的走行，發(fā)現(xiàn)有42%(16/38)的患者NAC后流入ALN的淋巴管因化療而被破壞，淋巴匯流途徑發(fā)生改變，但淋巴結(jié)的位置并未發(fā)生變化。目前關(guān)于NAC后淋巴引流途徑的解剖學(xué)研究均專注于腋窩淋巴引流，而關(guān)于內(nèi)乳淋巴引流的研究較少，NAC是否影響流向IMLN的淋巴管還未得到具體證實(shí)，IMSLN檢出率是否受NAC的影響需要進(jìn)一步前瞻性研究。

淋巴結(jié)pCR的定義為ALN中沒有殘余腫瘤，達(dá)到淋巴結(jié)pCR的患者生存率顯著提高，揭示了ALN狀態(tài)在乳腺癌預(yù)后中的重要意義［13］，但是目前關(guān)于淋巴結(jié)pCR的研究只評(píng)估ALN狀態(tài)而忽視了IMLN的病理學(xué)狀況，事實(shí)上IMLN同ALN一樣，也是乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要途徑，其轉(zhuǎn)移狀況也是確定分期和制定治療方案的重要依據(jù)。未接受NAC的患者中，IMLN的轉(zhuǎn)移率為18%～33%，大都伴有ALN轉(zhuǎn)移，但仍存在2%～11%的患者僅有IMLN轉(zhuǎn)移而無ALN轉(zhuǎn)移，然而對(duì)于NAC后IMLN轉(zhuǎn)移狀況的研究相對(duì)較少，Cao等［14］入組了41例接受NAC的患者，研究顯示NAC后IMLN轉(zhuǎn)移率為7.3%（3/41）。我們的研究中，NAC后IMLN轉(zhuǎn)移率為11.8%，8例IMSLN轉(zhuǎn)移患者中1例不伴ALN轉(zhuǎn)移（pN0至pN1b），2例伴1～3枚ALN轉(zhuǎn)移（pN1a至pN1c），4例伴4～9枚ALN轉(zhuǎn)移（pN2a至pN3b），1例伴≥10枚ALN轉(zhuǎn)移（pN3a至pN3b），接受IMSLNB后患者術(shù)后病理學(xué)分期也發(fā)生了改變（0期至IB期，ⅡA/ⅢA期至ⅢC期），術(shù)后輔助治療方案也發(fā)生了相應(yīng)改變，因此在評(píng)估淋巴結(jié)分期時(shí)需要同時(shí)考慮IMLN的病理學(xué)檢查結(jié)果，通過綜合評(píng)估ALN和IMLN狀態(tài)，才可以獲得完整的淋巴結(jié)分期，并完善淋巴結(jié)pCR的定義并指導(dǎo)治療。

內(nèi)乳區(qū)有放射性核素聚集的患者中，有68例成功進(jìn)行了IMSLNB，IMSLNB的成功率為98.7%，有3例患者發(fā)生術(shù)中并發(fā)癥，但并發(fā)癥均在術(shù)中解決，都在可接受范圍內(nèi)。因此NAC后IMSLNB作為一項(xiàng)安全可行的微創(chuàng)技術(shù)，應(yīng)該被考慮并應(yīng)用于臨床。

目前NAC后針對(duì)IMLN的治療主要為IMNI，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的研究開始重視IMNI對(duì)乳腺癌患者生存獲益的改善。Budach等［15］對(duì)EORTC臨床試驗(yàn)（4 004例）、MA.20（1 832例）和French臨床試驗(yàn)（1 334例）三項(xiàng)臨床試驗(yàn)的meta分析顯示，在全乳和胸壁放療的基礎(chǔ)上，增加IMNI和鎖骨淋巴上下區(qū)放療可顯著延長(zhǎng)患者10年總生存期（HR=0.88，95% CI：0.78～0.99）和10年無病生存期（HR=0.86，95%CI：0.78～0.95）。由于NAC后輔助放療決策尚無Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果可以參考，2018年V2版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南［16］推薦應(yīng)綜合考慮NAC前后的病理學(xué)分期，按照病程中的最高分期進(jìn)行放療。對(duì)于未行NAC的患者，IMNI的指征主要根據(jù)IMLN轉(zhuǎn)移高危因素，陽(yáng)性ALN數(shù)目≥4枚時(shí)患者應(yīng)行胸壁、內(nèi)乳及鎖骨淋巴引流區(qū)放療，陽(yáng)性ALN數(shù)目為1～3枚時(shí)患者強(qiáng)烈考慮行IMNI，而接受NAC的患者大多為局部晚期乳腺癌，是IMLN轉(zhuǎn)移的高?；颊?。

IMNI的絕對(duì)生存獲益率為1.6%，由于這種生存獲益是有限的，因此確定可能獲益于IMNI的患者人群尤為重要，但目前很難準(zhǔn)確定義這一人群［17］。存在IMLN高危轉(zhuǎn)移因素的患者并不能證實(shí)IMLN轉(zhuǎn)移，而無IMLN高危轉(zhuǎn)移因素的患者也無法排除轉(zhuǎn)移，單純以高危轉(zhuǎn)移因素來選擇接受IMNI的患者，而無IMLN病理學(xué)評(píng)估，將會(huì)導(dǎo)致部分患者治療不足/過度，依靠IMLN病理學(xué)診斷顯然優(yōu)于選擇只有高危轉(zhuǎn)移因素的患者，加之IMLN解剖位置深在且體積較小，術(shù)前很難準(zhǔn)確地評(píng)估IMLN是否存在轉(zhuǎn)移，因此對(duì)接受NAC患者行IMSLNB，可以明確IMLN的病理學(xué)狀況，為IMNI提供準(zhǔn)確的放療指征。

對(duì)于NAC后IMSLN有顯像的患者，尤其是cN+患者，NAC后應(yīng)接受IMSLNB。IMSLNB能夠進(jìn)一步完善淋巴結(jié)pCR的定義及淋巴結(jié)分期并指導(dǎo)內(nèi)乳區(qū)放療，避免NAC后乳腺癌分期不準(zhǔn)、治療不足或過度。