劉杰蕊，梁 軍，林巖松

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2.北京大學(xué)國際醫(yī)院腫瘤科，北京 102206

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）是相對惰性的惡性腫瘤，經(jīng)規(guī)范化治療后通常預(yù)后較好，10年生存率高達(dá)93%［1］，但其中約30%的DTC患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，約2/3發(fā)生在術(shù)后10年內(nèi)［2］，因此，對DTC患者的終生規(guī)范化隨訪和監(jiān)控尤為重要。以往預(yù)測疾病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險多是基于術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果的靜態(tài)評估，但隨著疾病自然轉(zhuǎn)歸及其對后續(xù)治療的不同反應(yīng)，患者的復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險在不斷發(fā)生變化，因此2015年美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association，ATA）指南提出了動態(tài)評估治療反應(yīng)體系，用以實時監(jiān)測疾病轉(zhuǎn)歸情況。研究顯示，最佳治療反應(yīng)患者的復(fù)發(fā)率僅1%～4%，腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險低于1%［3-4］。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)刺激性甲狀腺球蛋白（preablative-stimulated thyroglobulin，ps-Tg）對疾病的緩解、持續(xù)、復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有預(yù)測價值［5-8］。但由于受到殘余甲狀腺組織、血清中促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）及甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody，TgAb）水平等因素的影響，目前尚無明確的最佳ps-Tg界值點可用來預(yù)測治療反應(yīng)和輔助治療決策。本研究側(cè)重觀察ps-Tg與131I治療后隨訪5年以上的DTC患者治療反應(yīng)之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析就診于北京協(xié)和醫(yī)院行131I治療后隨訪5年以上的136例DTC（135例乳頭狀癌，1例濾泡狀癌）患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 所有患者均接受雙側(cè)甲狀腺全切或次全切除術(shù)，術(shù)后行131I治療及TSH抑制治療；② 為避免對甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）結(jié)果造成干擾，患者血清TgAb控制在115 U/mL以下。其中，男性52例，女性84例，平均年齡（40.43±11.92）歲（9～70歲），首次131I治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時間74.5個月（60.0～133.0個月)。

1.2 分組及方法

將131I治療后經(jīng)過5年以上隨訪的136例患者最終治療反應(yīng)分為4組：ER組（86例）、IDR組（18例）、BIR組（4例）和SIR組（28例）。根據(jù)2015年ATA指南，主要依據(jù)血清學(xué)證據(jù)（Tg和TgAb）和影像學(xué)證據(jù)（131I顯像，頸部超聲，CT掃描，磁共振成像和PET/CT）將患者對131I初始治療后的治療反應(yīng)分為治療反應(yīng)滿意（excellent response，ER）、療效不確切（indeterminate response，IDR）、血清學(xué)反應(yīng)欠佳（biochemical incomplete response，BIR）和影像學(xué)反應(yīng)欠佳（structural incomplete response，SIR）。ER是指患者達(dá)到無病生存狀態(tài)；IDR是指患者沒有充足的血清學(xué)和影像學(xué)證據(jù)能證明病灶的存在；BIR是指患者血清Tg明顯升高或者TgAb水平明顯升高，但影像學(xué)檢查未見異常；SIR是指有影像學(xué)證據(jù)表明持續(xù)或新發(fā)病灶的存在。分析4組間在年齡、性別、頸部局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、腺外侵犯、ps-Tg水平等特征的差異，并進(jìn)一步用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）評估ps-Tg及腫瘤大小對ER的預(yù)測價值和最佳界值點。多因素分析評估ps-Tg是否可以作為預(yù)測ER的獨立因素，結(jié)合ps-Tg及腫瘤大小對治療反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗和Kruskal-Wallis秩和檢驗分別比較4組患者的年齡、性別、腫瘤大小、腺外侵犯、ps-Tg水平、多灶性、淋巴結(jié)分期和TNM分期等特征的差異；采用Mann-Whitney U秩和檢驗分析ER和非ER組（IDR+BIR+SIR組）ps-Tg水平差異，并建立ps-Tg及腫瘤大小與ER關(guān)系的ROC曲線，獲得最佳界值點，分析ps-Tg水平在預(yù)測131I初始治療后達(dá)到最佳治療反應(yīng)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）和陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）；采用多因素回歸分析評估ps-Tg對最佳治療反應(yīng)的預(yù)測價值。采用Kaplan-Meier模型評估ps-Tg及腫瘤大小與非ER累積風(fēng)險之間的關(guān)系，使用log-rank法對差異進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

在136例患者中，ER組、IDR組、BIR組和SIR組的患者人數(shù)分別為86例（63.2%）、18例（13.2%）、4例（3.0%）和28例（20.6%）。4組患者在ps-Tg水平（H=56.474，P=0.000）、腫瘤大?。℉=15.665，P=0.001）、腺外侵犯（P=0.001）、多灶性（P=0.040）、淋巴結(jié)分期（H=12.570，P=0.006）和TNM分期（H=60.465，P=0.000）方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在性別（P=0.690）和年齡（H=3.417，P=0.332）方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 4組患者治療反應(yīng)與臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 Relationship between therapeutic response and clinicopathologic features in four groups

2.2 ps-Tg對ER的預(yù)測作用

將患者進(jìn)一步分為ER組和非ER組，結(jié)果顯示ER組的中位ps-Tg水平為2.90 ng/mL（0.775～7.057），顯著低于非ER組的45.3 ng/mL（11.790～329.370）（U=579.5，P=0.000）。ps-Tg與ER關(guān)系的ROC曲線見圖1，其曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.865（95%CI：0.796～0.934）。根據(jù)ROC所得結(jié)果，當(dāng)ps-Tg以9.05 ng/mL為界值預(yù)測最佳治療療效反應(yīng)時，約登指數(shù)最大為0.637，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為83.7%和80.0%。本研究納入的136例患者中，真陽性71例，假陽性10例，真陰性40例，假陰性15例。該值對ER預(yù)測的準(zhǔn)確性為81.6%（111/136），陽性預(yù)測值為87.7%（71/81），陰性預(yù)測值為72.7%（40/55）。多因素回歸分析結(jié)果顯示，ps-Tg可以作為預(yù)測ER的獨立因素（OR=20.571，P=0.000，表2）。在ps-Tg＜9.05 ng/ mL的患者中，8 7.7%可達(dá)到E R，而在p s-T g ≥9.05 ng/mL的患者中，僅有27.2%可達(dá)到ER。

圖1 DTC患者ps-Tg、腫瘤大小與最佳治療反應(yīng)關(guān)系的ROC曲線Fig.1 The ROC curves of ps-Tg level and tumor size in predicting excellent response in DTC patients

2.3 ps-Tg結(jié)合腫瘤大小預(yù)測非ER風(fēng)險

腫瘤大小與ER關(guān)系的ROC曲線下面積為0.666（95%CI：0.571～0.762），得到最佳界值點為1.05 cm，對應(yīng)的靈敏度、特異度分別為53.5%和72.0%（圖1）。根據(jù)ps-Tg結(jié)合腫瘤大小預(yù)測非ER累積風(fēng)險見圖2，顯示與ps-Tg＜9.05的患者相比，ps-Tg≥9.05的患者者非ER發(fā)生的風(fēng)險隨著腫瘤直徑增大而顯著升高（P=0.000 3），而在同一腫瘤直徑時，ps-Tg≥9.05患者的非ER風(fēng)險顯著高于ps-Tg＜9.05組，在ps-Tg＜9.05或ps-Tg≥9.05組中，非ER發(fā)生風(fēng)險均隨著腫瘤直徑增大而升高。

表2 DTC患者臨床病理因素在預(yù)測最佳治療反應(yīng)中的多因素分析結(jié)果Tab.2 Multivariate analysis of ER according to clinical pathologic factors in DTC patients

圖2 根據(jù)ps-Tg水平及腫瘤大小預(yù)測非ER的累積風(fēng)險Fig.2 Cumulative risks of non-excellent response (n-ER)according to ps-Tg level and tumor size

3 討 論

本研究基于治療反應(yīng)體系將隨訪5年以上患者分為ER、IDR、BIR和SIR組，4組患者臨床基本特征中ps-Tg水平、腫瘤大小、腺外侵犯、多灶性、淋巴結(jié)分期和TNM分期方面差異顯著，通過ROC曲線分析，得到判斷ER的ps-Tg的最佳界值點。進(jìn)一步多因素回歸分析結(jié)果顯示，ps-Tg（OR=20.571）、腫瘤大小（OR=3.291）、腺外侵犯（OR=3.118）可作為影響患者治療反應(yīng)的獨立危險因素。在ps-Tg＜9.05 ng/mL的患者中，其ER率可達(dá)87.7%。這與之前有關(guān)ps-Tg與預(yù)后關(guān)系的meta分析所示的界值點（ps-Tg＜10 ng/mL）比較接近［9］，不同之處在于前者主要側(cè)重?zé)o病生存和復(fù)發(fā)，而本研究則側(cè)重最佳治療反應(yīng)，在相對隨訪時間較長患者中探討ps-Tg與ER的關(guān)系。

腫瘤大小與腫瘤的侵襲性以及預(yù)后相關(guān)［10-12］。有研究顯示，DTC患者的復(fù)發(fā)率和腫瘤特異性死亡率隨著腫瘤直徑的增大呈上升趨勢［13-14］。在腫瘤直徑＜1 cm的微小癌中，單灶與多灶者復(fù)發(fā)率分別為1%～2%和4%～6%，而2～4 cm及4 cm以上者復(fù)發(fā)率分別為5%～6%和8%～10%［12，15-16］。通過ROC曲線分析，本研究確定了預(yù)測ER的腫瘤直徑界值點為1.05 cm，這與美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中推薦直徑≥1 cm的原發(fā)腫瘤常規(guī)行甲狀腺全切術(shù)是一致的［17-19］。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小也可獨立預(yù)測最佳治療反應(yīng)，提示腫瘤直徑＜1.05 cm有助于預(yù)測較好的治療反應(yīng)。ps-Tg及腫瘤大小的ROC曲線下面積分別為0.865和0.666，與腫瘤大小相比，ps-Tg對ER的診斷效能升高。進(jìn)一步對ps-Tg及腫瘤大小對非ER的累積風(fēng)險進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在ps-Tg＜9.05或ps-Tg≥9.05組中，非ER發(fā)生風(fēng)險均隨著腫瘤直徑增大而升高，隨著腫瘤直徑的增大，ps-Tg≥9.05組患者的非ER風(fēng)險明顯高于ps-Tg＜9.05組（P=0.000 3），這一結(jié)果提示，有效結(jié)合ps-Tg和腫瘤大小兩個指標(biāo)，可以更為全面地預(yù)測治療反應(yīng)以及輔助治療決策，有效規(guī)避了單一指標(biāo)預(yù)測治療反應(yīng)的局限性，這亦有望為131I治療前的評估及療效預(yù)測提供個體化依據(jù)。除此之外，腺外侵犯也與腫瘤的預(yù)后相關(guān)［14，20］，本研究發(fā)現(xiàn)，腺外侵犯也可影響患者初始治療后的效果。

綜上，本研究結(jié)果顯示，對于隨訪5年以上的DTC患者，ps-Tg可以作為獨立預(yù)測最佳治療反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其與腫瘤大小結(jié)合可以更有效地預(yù)測其非ER的初始治療后的療效。