本期分享的是2018年9月25日在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（New England Journal of Medicine，NEJM）》上的ALTA-L1研究的第一次中期分析結(jié)果。ALTA-L1研究是對(duì)既往未行ALK抑制劑治療的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）應(yīng)用布加替尼（brigatinib）對(duì)比克唑替尼（crizotinib）的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）［1］。

1 研究背景

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）通路的異?；罨荖SCLC的重要致病機(jī)制。ALK通路的異?；罨峭ㄟ^ALK基因發(fā)生融合突變，即致病必須通過與融合伴侶基因結(jié)合來發(fā)揮作用。主要的發(fā)生在Exon20外顯子上的融合伴侶基因是EML4，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG、KLC1和PTN3等，ALK基因的激酶域共有10個(gè)外顯子（Exon 20-29），目前發(fā)現(xiàn)ALK基因有27種融合突變形式，因此檢測(cè)時(shí)需確保這些融合位點(diǎn)都做了詳細(xì)的覆蓋，避免漏檢［2］。ALK相關(guān)的ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可與EML4-ALK受體中的ATP區(qū)域結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP結(jié)合，產(chǎn)生抗腫瘤作用。但是激酶域突變會(huì)影響藥物進(jìn)入ALK活性位點(diǎn)的能力，使藥物失效，導(dǎo)致耐藥。三代ALK抑制劑的特點(diǎn)如下：一代ALK抑制劑克唑替尼，特點(diǎn)是抑制作用廣泛的小分子TKI，但其腦組織中濃度較低，不能透過血腦屏障［3-5］；二代A L K 抑制劑包括艾樂替尼（alectinib）、布加替尼、色瑞替尼和恩沙替尼（ensartinib），二代較一代在化學(xué)結(jié)構(gòu)中添加了基團(tuán)，增加脂溶性，這樣更容易透過血腦屏障；三代lorlatinib，屬于全能抑制劑，幾乎對(duì)所有耐藥位點(diǎn)均有效。ALK的耐藥機(jī)制主要包括4個(gè)方面：① ALK激酶域繼發(fā)性耐藥突變，繼發(fā)耐藥突變則主要發(fā)生在21-25外顯子上，與融合基因的結(jié)合發(fā)生在20外顯子上有所不同。② ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增。以上兩種是ALK占優(yōu)勢(shì)的繼發(fā)性耐藥突變，可以使用更有效的后代ALK抑制劑。目前常見的耐藥激酶域有：L1196M（守門員突變）、C1156Y、F1174L、L1153R、D1203N、S1206Y、G1260A、G1269A、1151Tins及G1202R等。它們很多時(shí)候都是同時(shí)存在的，即突變具有廣譜性，使得ALK藥物耐藥機(jī)制異常復(fù)雜。③ 旁路和下游通路的激活，其驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換為其他基因的靶向藥物。④ 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，需要二次檢測(cè)后決定［6-8］。

肺癌ALK突變的患者有以下臨床特點(diǎn)：突變率低，僅占晚期NSCLC的5%［9-11］；年輕、女性、亞裔、不吸煙的患者較易出現(xiàn)該基因突變，組織學(xué)亞型中，黏液型腺癌中出現(xiàn)的比例較大；無合并表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因或KRAS突變，與其他驅(qū)動(dòng)基因存在互相排斥，即如果有ALK突變，那么其他驅(qū)動(dòng)基因的突變可能性比較??；不治療預(yù)后最差，對(duì)化療不敏感；ALK抑制劑治療效果佳，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為70%；間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）等也存在不小比例的ALK陽(yáng)性患者。

基于PROFILE 1014和PROFILE 1029兩項(xiàng)研究結(jié)果，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對(duì)于ALK重排陽(yáng)性的NSCLC的一線治療為使用一代或二代ALK抑制劑而不是化療。ORR分別為74%和45%（PROFILE 1014研究），87%和46%（PROFILE 1029研究）；無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為10.9個(gè)月和7.0個(gè)月（PROFILE 1029研究）［12］。

布加替尼是二代ALK-TKI，覆蓋范圍廣，可覆蓋ALK、ROS1、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）、FLT-3以及EGFR突變等多個(gè)靶點(diǎn)。可用于ALK（L1196M）/EGFR（T790M）雙靶點(diǎn)治療。另外它不是Pgp作用的底物，腦內(nèi)濃度高［13-16］。

克唑替尼耐藥后的Ⅱ期研究ALTA研究顯示222例Ⅳ期ALK陽(yáng)性的NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼失敗，按1∶1隨機(jī)分為兩組，A組患者每天口服布加替尼 90 mg qd，B組患者給予應(yīng)用布加替尼180 mg qd。該研究的研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估的ORR，高劑量組 ORR達(dá)到54%，PFS達(dá)到16.7個(gè)月，總生存期（overall survival，OS）達(dá)到34.1個(gè)月。另外對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者而言，顱內(nèi)ORR為67%，顱內(nèi)疾病控制率（disease control rate，DCR）為83%［17-20］。

2 研究方法

該研究是開放標(biāo)簽Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。主要研究終點(diǎn)：獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)確定的PFS（與ALEX不同）；次要研究終點(diǎn)：研究者評(píng)估的PFS、ORR和OS；分層因素：是否有基線腦轉(zhuǎn)移，是否完成至少一次化療。

該研究采用了獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)確定的PFS，之所以采用這個(gè)研究終點(diǎn)，與美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的相關(guān)規(guī)定有關(guān)。對(duì)于以PFS作為研究終點(diǎn)的研究，F(xiàn)DA要求應(yīng)當(dāng)盡可能地采用雙盲設(shè)計(jì)。對(duì)于開放標(biāo)簽的研究，應(yīng)當(dāng)采用獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的PFS作為主要研究終點(diǎn)或者至少是次要研究終點(diǎn)。對(duì)于雙盲研究，可以采用研究評(píng)估的PFS作為主要研究終點(diǎn)。評(píng)價(jià)間隔在兩組之間要統(tǒng)一，評(píng)價(jià)間隔的設(shè)定應(yīng)當(dāng)可以基于預(yù)期中位PFS合理設(shè)定。

樣本量計(jì)算：預(yù)計(jì)對(duì)照組中位PFS為10個(gè)月，試驗(yàn)組可以延長(zhǎng)PFS到16個(gè)月（HR=0.625，α=0.05，Power=90%），需要事件數(shù)為198。其中包括兩次期中分析，一共3次分析。計(jì)算樣本量時(shí)使用Group-Sequential設(shè)計(jì)。3次分析，第1次是在50%的事件發(fā)生時(shí)進(jìn)行，第2次是在75%的事件發(fā)生時(shí)進(jìn)行，第3次是在100%的事件發(fā)生時(shí)進(jìn)行。通過計(jì)算需要266例患者，194個(gè)事件發(fā)生。3次分析的α值分別是0.003、0.018和0.044。第1次期中分析就已達(dá)到了界值，得到了陽(yáng)性結(jié)果，因此本文是基于第1次期中分析的結(jié)果報(bào)道的。

3 結(jié)果

該研究2016年4月—2017年8月入組的全部結(jié)束，共有275例患者納入研究，試驗(yàn)組137例，對(duì)照組138例。所有的基線因素［性別、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分、FDA批準(zhǔn)的ALK檢測(cè)方式、既往應(yīng)用化療的情況及對(duì)化療的最佳反應(yīng)情況］兩組均衡。275例中基線有腦轉(zhuǎn)移的患者為81例，試驗(yàn)組為29%，對(duì)照組為30%（表1）。

表1 意向性原則（intention to treat，ITT）分析集人群中的基線情況Tab.1 Baseline patient characteristics in the intention-to-treat (ITT) population

兩組患者的主要研究終點(diǎn)：布加替尼組的PFS未達(dá)到，克唑替尼組為9.8個(gè)月（HR=0.45，P=0.000 1），布加替尼組1年P(guān)FS為67%，克唑替尼組為43%（圖1）。布加替尼組1年OS率為85%，克唑替尼組為86%。亞組分析中，所有亞組都傾向于布加替尼組更好（圖2）。

兩組的ORR分別是71%對(duì)比60%，多次評(píng)估ORR分別為76%和73%，差異不顯著。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者兩組ORR及多次評(píng)估ORR分別為78%和29%，83%和33%，試驗(yàn)組明顯提高?；€有腦轉(zhuǎn)移的患者1年無顱內(nèi)失敗率分別為67%和21%（表2）。

圖1 主要研究終點(diǎn)PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig.1 Primary end point PFS showed statistically significant differences between brigatinib group and control group

圖2 亞組分析Fig.2 All subgroups preferred brigitinib to control group

表2 獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的系統(tǒng)及顱內(nèi)客觀緩解情況Tab.2 Rates of systemic and intracranial objective response assessed by blinded independent review

OS結(jié)果還未達(dá)到。ITT人群中兩組共有34例死亡，布加替尼組17例（12%），克唑替尼組有17例（12%）。1年OS率布加替尼組為85%，克唑替尼組為86%，中位生存時(shí)間未達(dá)到。

所有患者最常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肌酐激酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高，布加替尼組3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為61%，克唑替尼組為55%。布加替尼組發(fā)生率較高的不良反應(yīng)有肌酐升高、咳嗽、高血壓、脂蛋白升高?？诉蛱婺岵涣挤磻?yīng)的發(fā)生率相對(duì)更高，主要有惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘、周圍水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高、閃光幻覺、視覺損傷及味覺異常（表3）。

表3 兩組不良反應(yīng)情況Tab.3 Adverse events of any grade that differed by more than 5 percentage points in frequency between groups［n(%)］

4 討論

4.1 HR的解讀

總體HR=0.49，總體較克唑替尼組降低了51%的疾病進(jìn)展死亡風(fēng)險(xiǎn)；既往未行化療的HR=0.55，既往行化療的患者與未行化療的患者相比差異顯著（HR=0.35）；基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，兩組早期腦部病灶的進(jìn)展差異最顯著（HR=0.20）；基線無腦轉(zhuǎn)移的患者，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.72，P＞0.05）。

4.2 ALEX研究

ALEX研究中，二代藥物艾樂替尼完勝克唑替尼［21］。艾樂替尼組的總體有效率為82.9%，克唑替尼組的有效率為75.5%。對(duì)于有明確腦部病灶的患者，艾樂替尼的有效率為81%，克唑替尼組的有效率只有50%（表4）。在ALEX研究的后續(xù)分析研究中艾樂替尼組的PFS為34.8個(gè)月，克唑替尼組只有10.4個(gè)月［22］。ALTA-L1研究和ALEX研究設(shè)計(jì)上有以下幾點(diǎn)不同：ALEX研究的主要研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估的PFS，之前無化療是真正的一線應(yīng)用艾樂替尼，并且觀察組進(jìn)展后不能交叉。ALTA-L1研究的主要研究終點(diǎn)是獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的PFS，之前可行一線以內(nèi)的化療，應(yīng)用觀察組進(jìn)展后可交叉，因此后者更符合實(shí)際臨床的情況。

表4 ITT人群及腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率Tab.4 Objective response rates in the intention-to-treat population and among patients with CNS lesions at baseline

4.3 局限性

研究結(jié)束后后續(xù)治療的應(yīng)用可能會(huì)使OS的結(jié)果產(chǎn)生混雜，期待其長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果。

4.4 思考

克唑替尼應(yīng)該繼續(xù)作為一線治療藥物，把二代抑制劑留到耐藥以后，還是一開始就應(yīng)該使用更強(qiáng)的ALK抑制劑來獲得更好的效果和更長(zhǎng)的緩解時(shí)間？ALEX研究和J-ALEX研究更新數(shù)據(jù)似乎已經(jīng)給出了一致的答案：在未經(jīng)治療的ALK陽(yáng)性NSCLC中，一線艾樂替尼在療效和安全性方面顯著優(yōu)于克唑替尼。通過以上我們提到的研究，NCCN指南（2019.V2）指出對(duì)于ALK重排陽(yáng)性患者一線治療，布加替尼被添加到一線治療中，目前一線可用藥物包括克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼和布加替尼，在一線的四種藥物中，艾樂替尼作為首選，克唑替尼放在了最后。

5 結(jié)論

布加替尼是ALK（L1196M）/EGFR（T790M）雙靶點(diǎn)治療藥物，并且血腦屏障透過率好；既往Ⅱ期研究及第一次Ⅲ期RCT中期分析結(jié)果喜人：PFS未達(dá)到vs 9.8個(gè)月（HR=0.45，P=0.000 1），1年P(guān)FS為67% vs 43%；安全性可耐受，有望超過艾樂替尼的數(shù)據(jù)。期待今后會(huì)有長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，使其成為一線治療首選藥物。