郭麗霞 張?zhí)m 姜瀟思 田立超 孫志軍 陳韻岱 錢賡

冠狀動脈無復流是指心外膜冠狀動脈狹窄或閉塞被解除后心肌組織水平無灌注現(xiàn)象。無復流現(xiàn)象是指冠狀動脈診療過程中排除了冠狀動脈機械性梗阻（急性閉塞、殘余狹窄、嚴重夾層、高度痙攣或血栓形成等）存在，冠狀動脈造影表現(xiàn)為前向血流明顯減慢[1-2］。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術后心肌梗死溶栓治療試驗（TIMI）血流分級≤Ⅰ級患者為無復流，TIMI血流分級Ⅱ級者為慢血流。一旦出現(xiàn)無復流，患者大多預后不良，會造成心肌組織的進一步損傷，所以無復流的防治成為目前心血管臨床研究的熱點問題。既往有臨床研究證實尼可地爾能有效減少急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infraction，STEMI）患者PCI手術過程中的無復流現(xiàn)象，進一步提高患者術后心功能，改善此類患者預后[3-6］。目前，尼可地爾對于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者行擇期PCI術后微循環(huán)保護的效果并未明確。本研究擬將給藥時間提前至進導管室前，評價術前使用注射用尼可地爾能否有效減少擇期PCI的無復流事件。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選自2017年1月至2017年12月在中國人民解放軍總醫(yī)院接受擇期 PCI 的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者共計1460例，平均年齡（61.1±10.2）歲。入選患者均簽署臨床研究知情同意書。入選標準：（1）臨床診斷為非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征[包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）］；（2）擬行擇期 PCI。排除標準：（1）急性STEMI患者；（2）心源性休克患者；（3）腎功能衰竭患者；（4）急性腦梗死患者；（5）需要行急診PCI的患者；（6）患有惡性腫瘤或短期進展性疾病患者；（7）有尼可地爾使用禁忌證的患者。

1.2 研究方法

記錄所有患者術前臨床資料，詢問有無高血壓病史、糖尿病史、家族史、血脂異常病史。血常規(guī)指標：血紅蛋白（HGB），白細胞計數(shù)（WBC）。血脂指標：總膽固醇（TC），三酰甘油（TG），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。血生化指標：肌酸酐（Scr），尿酸（UA）。高血壓診斷參照《中國高血壓防治指南2010》[7］，血脂異常診斷參照2007年《中國成人血脂異常防治指南》[8］，吸煙參照世界衛(wèi)生組織關于吸煙標準化定義[9］。所有入組患者按照《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016年）》[10］進行規(guī)范操作，常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷、β阻滯藥、他汀類藥物等，除非具有上述藥物使用禁忌證。術前統(tǒng)一給予阿司匹林（術前負荷劑量300 mg，以后100 mg、每日1次維持），氯吡格雷（術前負荷劑量600 mg，以后75 mg、每日1次維持）作為抗血小板藥物，他汀類藥物按照標準劑量給藥。本研究不是常規(guī)應用硝酸甘油或硝普鈉預防無復流現(xiàn)象，如果在術中出現(xiàn)了無復流現(xiàn)象，術者會根據(jù)情況酌情使用硝酸甘油或硝普鈉預防無復流情況。

1.3 分組情況

操作步驟：（1） 編號，將患者從1到1500編號；（2） 獲取隨機數(shù)字，從隨機數(shù)字表中任意一個數(shù)開始，沿同一方向順序給每個患者一個隨機數(shù)字；（3）奇數(shù)為尼可地爾干預組，偶數(shù)為對照組。研究用藥的分配隨機產生，對照組使用安慰劑，患者本人不知道分組情況。療效評價由獨立及不參與患者治療、不清楚患者治療分組的人員進行。對照組按PCI常規(guī)進行；尼可地爾干預組在常規(guī)治療基礎上，在送入導管室前24 h給予尼可地爾（12 mg，北京四環(huán)科寶制藥有限公司）靜脈滴注至術前，靜脈滴注速度為2 mg/h。于術后24 h監(jiān)測心肌酶及心電圖動態(tài)變化，記錄術后的惡性心律失常。根據(jù)擇期PCI造影結果進行心肌灌注水平評估，記錄PCI術中無復流現(xiàn)象以及圍術期并發(fā)癥發(fā)生情況。冠狀動脈造影判斷無復流的方法：PCI術經橈動脈或股動脈入徑，左前降支（LAD）和左回旋支（LCX）分別采用右前斜位或左前斜位加足位投照，右冠狀動脈（RCA）采用左前斜位加頭位投照。冠狀動脈造影結果由2名相互獨立的不參與本研究的心臟介入醫(yī)師完成。TIMI血流分級包括：0級，無對比劑通過病變，閉塞遠端血管無前向血流灌注；Ⅰ級，對比劑可通過閉塞血管，但不能完全充盈血管；Ⅱ級，對比劑可完全充盈血管，但與臨近血管相比速度較慢，經3個以上心動周期病變遠端血管才完全充盈；Ⅲ級，對比劑正常充盈血管，在3個心動周期內完全充盈遠端血管。 以術后TIMI血流分級≤Ⅰ級者為無復流事件的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用非參數(shù)校驗。計數(shù)資料用率或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入組情況以及兩組患者臨床基線資料比較

本研究共篩選1953例非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者，排除未能進行冠狀動脈造影的119例患者，以及拒絕參加本研究的212例，以及屬于排除標準的120例患者，同時42例患者失訪，最終納入本臨床研究共1460例患者。分為尼可地爾干預組728例和對照組732例。所有入組患者的平均年齡為（61.1±10.2）歲，76.1%（1111/1460）患者為男性，14.9%（217/1460） 診斷為急性NSTEMI。兩組患者性別、年齡、NSTEMI比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），且心血管危險因素包括高血壓病、高脂血癥、糖尿病史及吸煙史比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），同時血常規(guī)以及血生化指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者圍術期治療情況比較

兩組患者圍術期使用規(guī)范的抗血小板藥物和他汀類藥物降脂治療比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。兩組患者圍術期使用β阻滯藥、血管緊張素轉換酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ACEI/ARB）及鈣通道阻滯藥（CCB）比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。兩組患者在冠狀動脈支架置入術比例比較（97.9% 比 98.5%，P=0.437），差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3 兩組患者術中及圍術期發(fā)生情況

表1 兩組患者基線臨床資料比較

尼可地爾干預組患者術中無復流的發(fā)生率（2.3% 比4.4%，P=0.021）、圍術期出現(xiàn)心肌損傷比例（5.9% 比8.7%，P=0.024）較對照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義。

表2 兩組患者圍術期治療情況比較[例（%）］

3 討論

本研究為單中心、前瞻性隨機對照非雙盲臨床研究，通過較大樣本量證實了對于行擇期PCI的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者，術前使用尼可地爾預處理可以有效預防術中無復流事件的發(fā)生，有效保護心肌組織。

尼可地爾作用于血管平滑肌上的K＋腺苷三磷酸（ATP）通道，可以擴張微小冠狀動脈以及冠狀動脈的阻力血管，增加冠狀動脈血流速度；冠狀動脈直徑越小，尼可地爾的擴張作用越明顯[11-12］。尼可地爾直接作用于心肌線粒體上的K＋ATP通道，模擬缺血預適應，可減輕心肌細胞鈣超載，提高心肌耐缺氧能力，減少缺血對心肌細胞的損傷[13］。理論上急性冠狀動脈綜合征患者應用尼可地爾可以減少微循環(huán)閉塞區(qū)域，增加微循環(huán)灌注，減少再灌注損傷，有效保護心肌。有研究表明，應用尼可地爾可以降低缺血性心肌病患者再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率[14］。一項入選14個隨機、對照、多中心的臨床研究，薈萃分析了冠狀動脈和（或）靜脈應用尼可地爾對急性心肌梗死患者的干預效果，發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以降低心肌梗死患者無復流事件的發(fā)生率，提高再灌注后左心室射血分數(shù)，減少急性心肌梗死患者PCI術后惡性心律失常的發(fā)生，但主要不良心血管事件并無明顯減少[15］。在一項納入81例前壁心肌梗死患者的研究中，40例患者給予尼可地爾，結果顯示，尼可地爾可減輕慢血流/無復流、改善左心室的室壁運動評分、減少室性心律失常及充血性心力衰竭的發(fā)生[16］。盡管一項更大規(guī)模的隨機雙盲研究在 368 例急性心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)了尼可地爾顯著降低心血管死亡率及充血性心力衰竭發(fā)生率[17］，但目前使用尼可地爾最大樣本量的 J-WIND研究[18］卻未觀察到尼可地爾對心肌梗死面積以及長期預后的保護作用。王濤等[19］發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以進一步改善冠狀動脈慢血流患者的心肌灌注，改善患者心肌缺血癥狀。本研究進一步證實了PCI術前使用尼可地爾可以減少非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者術中無復流事件，減少術中心肌損傷。動物模型中進行的相關研究已經表明尼可地爾后處理可以減少大鼠心肌缺血再灌注損傷，對缺血心肌起到保護作用[20］。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究是單中心臨床研究，今后需要其他中心的更大樣本量來進一步驗證；其次，本研究并不是嚴格雙盲的研究，研究者和患者均知曉所使用尼可地爾的情況，可能會對結果產生一定的影響。