李珊珊 周紅梅 張剛成

特發(fā)性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension， IPAH）是一類原因不明的以肺血管阻力（pulmonary vessel resistance，PVR）進(jìn)行性增加為特點的嚴(yán)重威脅身心健康的心肺血管疾病，診斷困難，治療棘手，致死率和致殘率均很高，平均生存期僅2.8年[1-3］。妊娠合并IPAH為高危妊娠。妊娠可增加IPAH患者病死率，加重病情。國外發(fā)現(xiàn)此類患者須立即終止妊娠，鮮有妊娠合并IPAH產(chǎn)后治療的相關(guān)報道。國內(nèi)雖有部分孕產(chǎn)婦堅持繼續(xù)妊娠，但少見妊娠合并IPAH的基線及隨訪資料。本研究回顧性分析本院收治的8例妊娠合并IPAH患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點，評估治療效果，以期進(jìn)一步提高對妊娠合并IPAH的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2012年1月至2013年12月武漢亞洲心臟病醫(yī)院收治的8例妊娠合并IPAH患者（妊娠組），將同期IPAH患者中非妊娠的18例患者作為對照（非妊娠組）。所有患者均注冊于“國家肺動脈高壓多中心、前瞻性登記注冊研究”。IPAH的確診標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）第3屆世界肺動脈高壓大會上提出的肺動脈高壓分類[4］。IPAH的確診標(biāo)準(zhǔn)需要同時滿足以下條件：（1）血流動力學(xué)指標(biāo)，靜息時右心導(dǎo)管測得平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同時肺毛細(xì)血管楔壓≤15 mmHg，PVR＞3 WoodU；（2）按照WHO制定的肺高血壓最新臨床分類，排除其他原因?qū)е碌姆蝿用}壓力增高，包括遺傳性肺動脈高壓，藥物毒物、結(jié)締組織病、先天性心臟病、人類免疫缺陷病毒相關(guān)性肺動脈高壓，左心疾病相關(guān)性肺高血壓，缺氧或肺病相關(guān)性肺高血壓，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓及其他不明原因肺高血壓。

妊娠合并IPAH為妊娠之后，包括孕期及產(chǎn)后出現(xiàn)右心擴(kuò)大、肺循環(huán)阻力增加，以右心衰竭為主要表現(xiàn)，且不能用其他原因解釋的肺動脈高壓。根據(jù)超聲心動圖排除先天性心臟病和左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓、圍生期心肌病，肺功能和胸部CT排除慢性缺氧性肺部疾病，肺動脈CT增強(qiáng)掃描、D-二聚體排除肺栓塞，血清學(xué)排除結(jié)締組織疾病、艾滋病、溶血性貧血、寄生蟲病等疾患導(dǎo)致的肺動脈高壓。

1.2 研究方法

分析8例妊娠合并IPAH患者的臨床資料、輔助檢查和治療效果，并與非妊娠組進(jìn)行對照，比較兩組患者的臨床資料、實驗室檢查和心導(dǎo)管檢查結(jié)果。臨床資料包括：起病時妊娠年齡、初次心力衰竭時間、初診時間、妊娠次數(shù)、分娩、癥狀、基礎(chǔ)疾病史、家族遺傳病史。輔助檢查包括：血清學(xué)結(jié)果、影像學(xué)檢查、左右心導(dǎo)管檢查。血清學(xué)結(jié)果包括：動脈血氣分析，血、尿常規(guī)，肝、腎功能，腦鈉肽（brain natrinretic peptide，BNP），肌鈣蛋白I，D-二聚體，自身抗體測定，傳染病篩查，Coombs試驗，血涂片找寄生蟲。影像學(xué)檢查包括：經(jīng)胸超聲心動圖、X線胸片、胸部CT平掃、肺動脈CT增強(qiáng)掃描。所有入選患者行左、右心導(dǎo)管檢查，檢查項目包括：主動脈收縮壓、肺動脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）、mPAP、右心房平均壓、肺毛細(xì)血管楔壓、心臟指數(shù)、PVR及動脈血氧飽和度，測量以上數(shù)據(jù)后使用伊洛前列素10～20 μg（萬他維，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，德國）通過壓縮式霧化吸入進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張試驗，陽性標(biāo)準(zhǔn)為mPAP下降到40 mmHg以下，sPAP下降幅度＞10 mmHg，心輸出量增加或至少不變[5］。

妊娠合并IPAH的8例患者經(jīng)治療后隨訪14～30（17.38±9.52）個月，隨訪時所有患者均復(fù)查血常規(guī)，肝、腎功能，經(jīng)皮血氧飽和度及6 min步行試驗評估心功能改善情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。服從正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料用例（比）表示，組間比較采用列聯(lián)表卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料情況比較

兩組患者年齡、性別、體重、氣促、黑矇、咯血、發(fā)紺、心包積液、Brog評分、6 min步行試驗距離、心率、BNP、血紅蛋白、總膽紅素、尿酸比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；妊娠組暈厥（2/8比0，P=0.027）及水腫（8/8比4/18，P＜0.001）比例顯著高于非妊娠組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。妊娠組患者初診時世界衛(wèi)生組織肺動脈高壓功能分級（World Health Organization functional class， WHOFC）Ⅲ級（5/8）、Ⅳ級（2/8）居多，非妊娠組以WHO-FCⅡ級（13/18）居多，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004，表1）。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料及實驗室資料比較

2.2 8例妊娠合并IPAH患者臨床資料情況

2.2.1患者基礎(chǔ)資料情況 8例妊娠合并IPAH患者起病時年齡23～36（28.5±3.7）歲，首發(fā)心力衰竭時間妊娠早期2例（編號7、8），妊娠晚期1例（編號4），分娩后3個月內(nèi)4例（編號1～2、5～6），分娩后3～6個月內(nèi)1例（編號3）。初次就診時間：分娩后3個月內(nèi) 3例（編號3～4、7），分娩后3～6個月3例（編號1、6、8），分娩后6個月后2例（編號2、5）。初產(chǎn)婦及經(jīng)產(chǎn)婦各4例（4/8）。人工流產(chǎn)1例（編號7），順產(chǎn)1例（編號1），剖宮產(chǎn)6例（編號2～6、8）。8例妊娠患者體重（56.6±6.1）kg，6 min步行試驗距離（392.5±63.6）m，Borg評分（3.7±2.2）分。所有患者均無家族遺傳病史，詳見表2。8例妊娠合并IPAH的患者均有活動后胸悶、氣促進(jìn)行性加重、納差、淤血肝、水腫等心力衰竭表現(xiàn)，除心力衰竭表現(xiàn)外還出現(xiàn)1例黑矇， 2例暈厥，2例咯血，2例發(fā)紺，1例合并乙型肝炎。

2.2.2其他檢查結(jié)果情況 8例患者X線胸片顯示雙側(cè)肺紋理增多，肺動脈段凸，心尖圓隆上翹，心胸比率增加；經(jīng)胸超聲心動圖均提示右心擴(kuò)大、三尖瓣反流、肺動脈高壓，其中中度肺動脈高壓1例（1/8），重度肺動脈高壓7例（7/8）；心包積液3例（3/8）；所有患者急性肺血管擴(kuò)張試驗均為陰性。8例患者平均血紅蛋白（154.0±22.1）g/L，尿酸 （599.2±123.6）μmol/L，BNP（749.9±418.3）pg/ml，血氧飽和度（0.93±0.04），mPAP（47.2±12.8）mmHg，PVR（21.1±8.6）WoodU，肺動脈收縮壓/體循環(huán)收縮壓比值（PP/PS）（0.84±0.30），其余詳見表3。

表2 8例妊娠合并IPAH患者基礎(chǔ)資料

表3 IPAH合并妊娠患者的檢查資料

2.3 兩組患者心導(dǎo)管參數(shù)對比

兩組患者主肺動脈內(nèi)徑、PP/PS、PVR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。妊娠組患者三尖瓣反流速度[（4.19±0.57）m/s比（4.78±0.68）m/s，P=0.042］、心臟指數(shù)[（1.74±0.51）L/（min · m2）比（2.62±0.79）L/（min · m2），P=0.030］小于非妊娠組，而左心室收縮末期內(nèi)徑[（3.21±0.58）cm比（2.16±0.67）cm，P=0.001］大于非妊娠組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

2.4 8例妊娠合并IPAH患者的治療及結(jié)果

住院期間所有患者均給予吸氧，地高辛口服增強(qiáng)心肌收縮力、改善心功能，水腫、心包積液患者間斷予呋塞米靜脈推注，其他患者口服呋塞米、螺內(nèi)酯減輕心臟負(fù)荷，WHO-FC心功能Ⅳ級患者予華法林抗凝預(yù)防血栓形成。出院后均行家庭氧療，地高辛、呋塞米、螺內(nèi)酯口服。

根據(jù)WHO-FC心功能分級選擇一種或多種肺血管擴(kuò)張藥進(jìn)行靶向藥物治療，所有患者急性肺血管擴(kuò)張試驗均陰性，故未選擇鈣離子通道阻滯藥治療。初始靶向藥物治療中WHO-FC分級Ⅱ級患者單用內(nèi)皮素受體拮抗藥（波生坦）；Ⅲ級患者單用內(nèi)皮素受體拮抗藥（波生坦或安立生坦）或聯(lián)合磷酸二酯-5抑制藥（西地那非或他達(dá)那非），或聯(lián)合前列環(huán)素類藥物（伊洛前列素或曲前列尼爾）；Ⅳ級患者單用前列環(huán)素類藥物或前列環(huán)素類藥物和內(nèi)皮素受體拮抗藥或磷酸二酯-5抑制藥聯(lián)合使用。

表4 IPAH合并妊娠與非妊娠患者的比較（±s）

表4 IPAH合并妊娠與非妊娠患者的比較（±s）

注： IPAH，特發(fā)性肺動脈高壓；PP/PS，肺動脈收縮壓/體循環(huán)收縮壓之比；PVR，肺血管阻力；CI，心臟指數(shù)

項目 妊娠組（8例）非妊娠組（18例） t值 P值三尖瓣反流速度（m/s） 4.19±0.57 4.78± 0.68 -2.154 0.042左心室收縮末期內(nèi)徑（cm） 3.21±0.58 2.16± 0.67 3.816 0.001主肺動脈內(nèi)徑（cm） 3.35±0.43 3.22± 0.75 0.446 0.660 PP/PS 0.84±0.30 0.96± 0.20 -1.238 0.228 PVR（woodU） 21.17±8.66 24.02±15.4 -0.487 0.631 CI[L/（min · m2）］ 1.74±0.51 2.62± 0.79 -3.399 0.030

除1例失訪外，其余7例隨訪14～30（17.38±9.52）個月。臨床癥狀改善3例（3/8），死亡2例（2/8），病情繼續(xù)加重2例（2/8）。2例患者因經(jīng)濟(jì)原因僅在住院期間使用靶向肺血管擴(kuò)張藥，出院后未堅持使用，僅使用強(qiáng)心、利尿藥維護(hù)心功能，WHO-FC分級Ⅳ級加用華法林抗凝，心功能均逐漸下降。其中1例初診時為分娩后1個月、WHO-FC分級Ⅳ級患者，因肺動脈高壓危象于治療后12個月死亡；另1例初診時為分娩后1個月、WHO-FC分級Ⅲ級患者，治療后隨訪15個月心功能Ⅲ級下降為Ⅳ級，近期有暈厥表現(xiàn)。5例接受規(guī)律靶向肺血管擴(kuò)張藥治療的隨訪患者中：其中1例死亡，死亡患者初診時為分娩后6個月、WHO-FC分級Ⅲ級，確診后規(guī)律服用降肺動脈高壓藥物（波生坦）3個月，體力較前改善，繼續(xù)服藥10個月后意外懷孕拒絕終止妊娠并自行停用波生坦及其他藥物，于孕6個月全身水腫，體力活動明顯受限終止妊娠，經(jīng)聯(lián)合使用西地那非、波生坦、吸入伊洛前列素病情仍繼續(xù)加重，于終止妊娠后1個月拒絕行房間隔開孔及心肺移植術(shù)，藥物治療無效死亡。4例存活患者中1例初診時為分娩后4個月、WHO-FC分級Ⅳ級，初診時口服安立生坦、西地那非及吸入伊洛前列素降肺動脈高壓，隨訪28個月反復(fù)全身水腫住院，靶向藥物治療效果不佳；3例心功能改善，1例初診時為分娩后1個月、WHO-FC分級Ⅲ級，治療后2個月癥狀無改善，在初始治療方案波生坦上增加曲前列尼爾降肺動脈高壓，聯(lián)合用藥3個月后心功能自Ⅲ級降為Ⅱ級，繼續(xù)隨訪至14個月心功能仍為Ⅱ級，另2例患者初診時WHO-FC分級分別為Ⅱ、Ⅲ級，經(jīng)口服波生坦或安立生坦后分別隨訪20、30個月心功能均下降為Ⅰ級。3例心功能改善患者治療后12個月復(fù)查BNP下降了（287±256）pg/ml，6 min步行試驗距離增加了（43.0±10.4）m，Borg呼吸困難評分降低了（1.8±1.6）分。其余詳見表5。

表5 患者初診與隨訪情況比較

3 討論

妊娠后可出現(xiàn)以左心擴(kuò)大、體循環(huán)淤血為主要臨床表現(xiàn)的圍生期心肌病，也可以出現(xiàn)右心擴(kuò)大、肺循環(huán)阻力增高、肺毛細(xì)血管楔壓正常，以右心衰竭為主要臨床表現(xiàn)的IPAH。因此妊娠后出現(xiàn)體力下降還需考慮肺動脈高壓的可能，兩者治療方案不同，需引起重視。妊娠合并IPAH在疾病早期一般無特殊不適，給早期診斷帶來困難，出現(xiàn)心力衰竭癥狀時肺動脈高壓程度已很高，需要多種靶向降肺動脈高壓藥物治療，且病情不易控制，易反復(fù)心力衰竭、暈厥甚至死亡。

妊娠合并IPAH患者少見。本院2012年1月到2013年12月住院收治了223例肺動脈高壓患者，其中IPAH患者26例，妊娠合并IPAH患者僅8例（占所有肺動脈高壓的3.6%）。然而妊娠合并IPAH為高危妊娠，多個國外指南均指出妊娠可增加患者病死率，加重病情，IPAH女性患者需嚴(yán)格避孕，故妊娠合并IPAH應(yīng)終止妊娠[6-7］。因國外在妊娠期診斷IPAH患者及時終止妊娠，故鮮有妊娠合并IPAH患者產(chǎn)后治療的相關(guān)報道。國內(nèi)很多孕產(chǎn)婦多考慮社會因素，即使妊娠期確診肺動脈高壓仍冒著生命風(fēng)險選擇繼續(xù)妊娠，隨著孕期胎兒增大，心臟負(fù)荷逐漸增加，導(dǎo)致分娩后肺動脈高壓嚴(yán)重程度增高，多為妊娠期合并先天性心臟病等繼發(fā)性肺動脈高壓的報道，鮮有妊娠合并IPAH的報道[8-9］。經(jīng)歷孕產(chǎn)期的IPAH患者很少有存活病例，缺乏后續(xù)治療及隨訪資料，需要引起臨床醫(yī)師的重視。

目前，妊娠合并IPAH發(fā)生機(jī)制不明確，沒有證據(jù)顯示妊娠可直接導(dǎo)致肺動脈高壓，但臨床上確實存在妊娠后經(jīng)相關(guān)檢查不能明確肺動脈高壓病因最終診斷為IPAH的患者，妊娠是否可以直接導(dǎo)致肺動脈高壓需要進(jìn)一步研究。

本次入選的8例妊娠合并IPAH患者從出現(xiàn)癥狀到確診時間為1～8個月，較以往報道的IPAH確診時間短[10］，說明妊娠可加快肺動脈高壓進(jìn)程，導(dǎo)致心力衰竭癥狀提前出現(xiàn)。所有患者就診時尿酸、BNP水平顯著升高，6 min步行試驗距離均縮短，結(jié)合左、右心導(dǎo)管結(jié)果為中、重度肺動脈高壓、PVR高，故BNP、尿酸、6 min步行試驗距離均可反映肺動脈高壓病情嚴(yán)重程度，特別是6 min步行試驗距離是評估預(yù)后的重要指標(biāo)。

孕產(chǎn)婦WHO-FC心功能達(dá)Ⅲ～Ⅳ級就是妊娠的高危因素[11］。本研究中2例WHO-FC心功能Ⅳ級患者中1例死亡、1例因心力衰竭反復(fù)住院，預(yù)后均不佳。8例中2例因經(jīng)濟(jì)原因未堅持使用靶向肺血管擴(kuò)張藥，僅使用強(qiáng)心、利尿藥等基礎(chǔ)治療心功能繼續(xù)下降，1例因肺動脈高壓危象死亡。故基礎(chǔ)治療的主要目的是改善右心功能和防治血栓形成，對肺血管病變并無作用。其余5例經(jīng)規(guī)律使用基礎(chǔ)及靶向治療后4例心功能改善，遺憾的是其中1例堅持再次妊娠后死亡。因此分娩早期靶向肺血管擴(kuò)張藥的應(yīng)用可明顯改善妊娠合并IPAH患者的預(yù)后，是治療的基礎(chǔ)。本次報道的8例妊娠合并IPAH患者死亡比例為2/8，較全部妊娠相關(guān)肺動脈高壓死亡率30%～50%低，與國外報道相符[12-13］。除IPAH外，妊娠可合并其他原因?qū)е碌姆蝿用}高壓，如先天性心臟病、結(jié)締組織病、慢性血栓栓塞等導(dǎo)致的繼發(fā)性肺動脈高壓，考慮原因可能與繼發(fā)性肺動脈高壓原發(fā)病本身風(fēng)險及預(yù)后差相關(guān)[14-15］。另有報道大部分妊娠合并肺動脈高壓病例死亡發(fā)生在分娩后1個月內(nèi)[16］，但本次報道的2例死亡患者均為分娩后14及19個月，與既往國外報道不同，可能是近幾年新型肺血管擴(kuò)張藥的應(yīng)用改善了患者的預(yù)后。

8例妊娠合并IPAH患者急性肺血管擴(kuò)張試驗無1例陽性，與國外報道的急性肺血管擴(kuò)張試驗陽性率低相符，雖鈣通道阻滯藥可預(yù)防早產(chǎn)，但孕產(chǎn)婦獲益僅6.8%[17-18］，故使用鈣通道阻滯藥并不是靶向降肺動脈高壓的首選藥物，可以給無條件行心導(dǎo)管的產(chǎn)科醫(yī)院做借鑒。

本研究選取同期住院的18例非妊娠IPAH患者作為對照，研究顯示初次就診時妊娠組WHO-FC心功能Ⅲ/Ⅳ級較非妊娠組多，進(jìn)一步說明妊娠對IPAH的影響，加快既往無癥狀I(lǐng)PAH患者的疾病進(jìn)程。另外，通過對比研究發(fā)現(xiàn)，非妊娠組超聲心動圖測量的三尖瓣反流速度較妊娠組快，左心室收縮末期內(nèi)徑較妊娠組小，肺動脈高壓程度分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而心導(dǎo)管測量的心臟指數(shù)較妊娠組高，考慮導(dǎo)致以上結(jié)果矛盾的原因在于非妊娠組選取的患者中有兒童患者，且超聲心動圖的測量主觀性較強(qiáng)，故不能僅依靠超聲心動圖結(jié)果作為評估病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，建議有條件的醫(yī)院進(jìn)行心導(dǎo)管檢查。

綜上所述，對妊娠合并肺動脈高壓患者的早期診斷需要產(chǎn)科、心內(nèi)科、呼吸內(nèi)科多學(xué)科合作。對妊娠期體力下降的患者需考慮肺動脈高壓的可能，并行心臟經(jīng)胸超聲心動圖進(jìn)行初步篩查，如存在三尖瓣反流、右心擴(kuò)大，應(yīng)盡早到肺動脈高壓診治專科明確診斷，及時終止妊娠可改善生活能力及延長生存時間。心導(dǎo)管檢查目前仍是診斷肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，可明確肺動脈高壓嚴(yán)重程度，也可協(xié)診肺動脈高壓病因。急性肺血管擴(kuò)張試驗可判斷是否可從鈣通道阻滯藥治療獲益。分娩后早期足量使用靶向降肺動脈高壓藥物為治療妊娠相關(guān)IPAH的基礎(chǔ)。

本研究局限性在于樣本量較小，需要更大樣本的研究，以進(jìn)一步闡明妊娠是否為IPAH的獨立危險因子，以及揭示妊娠合并IPAH不同危險分層的預(yù)后評估。