董曉紅 王悅陽 賀紫薇等

[摘要] 腦缺血常伴發(fā)于缺血性卒中、老年性癡呆、血管性癡呆等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)程中，缺血后病理損傷的機(jī)制十分復(fù)雜，長(zhǎng)期腦缺血可引發(fā)進(jìn)行性神經(jīng)功能和認(rèn)知功能障礙。目前治療腦缺血的藥物種類有限，并且大多數(shù)還處在試驗(yàn)階段。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是真核細(xì)胞重要的信號(hào)通路，受多種因素的調(diào)控，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。研究表明，MAPK家族中的ERK1/2、JNk、p38及與之相互作用的Caspase-3、Akt、Nrf2、NF-κB等信號(hào)通路參與了腦缺血早期病理生理機(jī)制的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。本文結(jié)合這些信號(hào)通路及其相關(guān)基因和蛋白研究，綜述了中醫(yī)藥對(duì)腦缺血神經(jīng)元的保護(hù)作用機(jī)制，為臨床治療腦缺血提供了理論依據(jù)，也為通過MAPK途徑發(fā)揮腦保護(hù)作用的中藥研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)藥;腦缺血;MAPK信號(hào)通路;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R743? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（a）-0047-05

[Abstract] Cerebral ischemia is often associated with various neurological diseases such as ischemic stroke， Alzheimer disease and vascular dementia. The mechanism of pathological injury after cerebral ischemia is very complicated. Long-term cerebral ischemia can cause progressive neurological dysfunction and cognitive dysfunction. At present， there are limited kinds of drugs for cerebral ischemia， and most of them are still in the experimental stage. MAPK is an important signal pathway in eukaryotic cells， which is regulated by many factors and widely expressed in the central nervous system. Studies have shown that ERK1/2， JNk， p38 of Mark family interacting with the signal pathways like caspase-3， Akt， Nrf2， NF-κB and others are involved in signal transduction of early pathological and physiological mechanisms of cerebral ischemia. Combining these signaling pathways with researches of its related gene and protein， this paper reviews the protective mechanism of Chinese medicine on cerebral ischemic neurons in order to provide a theoretical basis for the clinical treatment of cerebral ischemia and lay the foundation for the development of traditional Chinese medicine which can play the role of brain protection through MAPK.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Cerebral ischemia; MAPK signal pathway; Research progress

腦缺血是由多種原因?qū)е碌哪X供血不足而引起相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的疾病，其中慢性腦缺血是一種常見的病理狀態(tài)，伴發(fā)于缺血性卒中、老年性癡呆、血管性癡呆等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)程中。缺血后病理損傷的機(jī)制十分復(fù)雜，尤其長(zhǎng)期腦缺血可引發(fā)持久性或進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知功能障礙。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是將細(xì)胞外刺激信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部的重要傳遞者[1]。腦缺血缺氧后，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑即被活化，對(duì)神經(jīng)元的生存與凋亡起著重要的調(diào)控作用[2]。隨著科研方法的進(jìn)步，中醫(yī)藥治療方法在抗腦缺血方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步[3]，本文綜述了近十年來中醫(yī)藥對(duì)腦缺血MAPK信號(hào)通路的干預(yù)作用及療效研究。

1 MAPK信號(hào)通路概述

研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的廣泛表達(dá)，生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等細(xì)胞外刺激通過MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑影響神經(jīng)元突觸傳遞、重構(gòu)及其形態(tài)的分化和存活，從而參與神經(jīng)系統(tǒng)腦缺血的病理過程。Wu等[4]利用線栓法制作小鼠大腦中動(dòng)脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型，發(fā)現(xiàn)腦缺血區(qū)的c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38 MAPK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal regulated protein kinase，ERK1/2）活性分別增加，缺血后2 h達(dá)到峰值，這種實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示MAPK參與了腦缺血的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)MAPK磷酸化底物（如核轉(zhuǎn)錄因子和其他蛋白激酶）被激活時(shí)，可以調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和凋亡的病理過程中起著至關(guān)重要的作用。其中有5條較為明確的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已經(jīng)在真核細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)了，即ERK1/2、JNK、p38、ERK3/4和ERK5亞家族，其中前3條是MAPK家族中重要成員[5-6]。

2 中醫(yī)藥與腦缺血MAPK信號(hào)通路

2.1 ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)通路

ERK1/2是MAPK家族的重要成員，主要分布在細(xì)胞質(zhì)中。ERK1/2信號(hào)通路在受到氧化應(yīng)激、缺血和神經(jīng)遞質(zhì)等刺激時(shí)可被激活，它主要調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子被磷酸化的轉(zhuǎn)錄活性。黃昕等[7]研究表明補(bǔ)陽還五湯通過激活ERK/CREB信號(hào)通路，調(diào)節(jié)了相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮了類激素作用，促進(jìn)了腦缺血大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)組織的再生。近年來，主要成分為黃芩苷（Baicalin）的清開靈注射液被廣泛應(yīng)用于急性腦血管病的臨床治療中，它具有抗炎及抗氧化應(yīng)激等功效，李嘉瑤等[8]對(duì)MCAO模型大鼠采用了免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)了黃芩苷治療后半暗區(qū)的ERK1/2表達(dá)，結(jié)果顯示黃芩苷通過抑制ERK1/2的表達(dá)減少了神經(jīng)元凋亡和降低了神經(jīng)功能評(píng)分。王巧云等[9]探討了人參皂苷Rg1抗腦缺血損傷大鼠海馬神經(jīng)元凋亡的作用機(jī)制，與模型組相比，人參皂苷Rg1給藥組神經(jīng)功能缺損評(píng)分下降，細(xì)胞凋亡率減少，海馬CA1區(qū)p-ERK1/2蛋白表達(dá)增高，神經(jīng)元存活率增加。劉琴等[10]對(duì)MCAO大鼠采用了針刺配合亞低溫的治療方法，并觀察其對(duì)大鼠神經(jīng)功能、p-ERK1/2及神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況的影響，結(jié)果顯示以上三項(xiàng)觀察指標(biāo)所得數(shù)值均明顯降低，闡明了中醫(yī)針刺結(jié)合亞低溫療法可以通過調(diào)控ERK1/2信號(hào)通路對(duì)腦缺血起到較好的治療效果。

2.2 JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路

JNK可以被細(xì)胞外應(yīng)激信號(hào)激活，因此JNK也被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶（stress activated protein kinase，SAPK）。JNK由JNK1、JNK2和JNK3組成，JNK1、JNK2的表達(dá)具有廣泛性，JNK3局限于腦。MKK4/7蛋白激酶在被其上游的活化因子細(xì)胞內(nèi)絲/蘇氨酸蛋白激酶MLK3激活后，可以啟動(dòng)JNK應(yīng)激信號(hào)通路[11]。近年來，大量的實(shí)驗(yàn)證明，JNK通路在介導(dǎo)腦缺血細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵的作用[12-13]。李艷等[14]對(duì)MCAO/R大鼠采用了經(jīng)腹腔注入黃芪注射液的干預(yù)方法，結(jié)果觀察到大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡數(shù)量明顯減少，JNK3和JNK3 mRNA表達(dá)下降，而動(dòng)物神經(jīng)行為功能明顯提高，得出黃芪注射液可以通過抑制JNK3信號(hào)通路而減少神經(jīng)元凋亡的結(jié)論。姜黃素（Curcumin）是從姜黃根莖中提取的酚類化合物，色澤穩(wěn)定，毒性低，武靜茹等[15]通過大鼠腦缺血再灌注前給予腹腔注射姜黃素的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了海馬神經(jīng)元凋亡率及JNK的磷酸化水平均降低，認(rèn)為可能是抑制了JNK信號(hào)通路的激活起到了神經(jīng)保護(hù)的作用。何芳等[16]研究結(jié)果表明，由三七、梔子、冰片組成的清腦滴丸能通過抑制JNK信號(hào)通路，減少腦梗死面積。楊薇等[17]實(shí)驗(yàn)證明由天麻、半夏、膽南星等藥物組成的化痰通絡(luò)方可以通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中JNK mRNA的表達(dá)水平，降低應(yīng)激腦神經(jīng)細(xì)胞的不可逆死亡率，從而達(dá)到對(duì)腦缺血再灌注損傷的治療目的。

2.3 p38信號(hào)傳導(dǎo)通路

p38是MAPK中的一種亞型，在大鼠腦缺血損傷區(qū)p38的表達(dá)和活性明顯增加，下游轉(zhuǎn)錄因子在其作用下而被磷酸化，從而促進(jìn)炎性因子的增加，導(dǎo)致腦缺血時(shí)神經(jīng)元的死亡。而抑制p38通路的活性可以降低大鼠腦缺血再灌注損傷的概率[18]。樂爾脈是中醫(yī)的復(fù)方制劑，它由當(dāng)歸和莪術(shù)等組成，用于腦栓塞的治療，王勝春等[19]采用MCAO大鼠探討p38與炎癥誘導(dǎo)腦缺血損傷的關(guān)系，結(jié)果表明樂爾脈能減輕腦水腫和梗死面積，減輕炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起的血腦屏障損傷，而且抑制炎性因子與抑制p38信號(hào)通路激活有關(guān)。阿魏酸鈉（SF）是阿魏酸的鈉鹽，是當(dāng)歸、川芎這兩味活血化瘀中藥共有的有效單體成分，李子廣等[20]探討了SF對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制，缺血再灌注組在不同濃度下加入SF，檢測(cè)p38的表達(dá)和細(xì)胞凋亡情況，結(jié)果顯示SF可通過抑制p38磷酸化從而減少神經(jīng)元凋亡。Gong等[21]研究表明，甘草素（GL）抑制了從大腦皮層到血清的高遷移性組蛋白B1（HMGB1）的釋放，說明了p38信號(hào)通路與炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)分子的表達(dá)下降有關(guān)。劉飛來[22]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腦缺血通過活化p38通路誘導(dǎo)增加炎性因子的釋放，如TNF-α、IL-1β，導(dǎo)致大鼠局灶性腦缺血再灌注后海馬神經(jīng)元損傷，造成大鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙，通過電針與針刺百會(huì)和神庭兩穴可以抑制海馬區(qū)p38通路的表達(dá)，改善大鼠缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙。此外，在腦缺血再灌注中化濁解毒活血通絡(luò)方、千金藤素也被證明可以通過抑制p38通路達(dá)到抗氧化和抗凋亡的效果。

3 中醫(yī)藥與腦缺血MAPK相關(guān)信號(hào)通路的研究

腦缺氧和缺血后，MAPK、PI3-K/Akt、NF-κB及JAK-STAT等負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞生存和凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路即會(huì)被激活。不同的傳導(dǎo)通路在不同時(shí)間被激活，相同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路位于不同腦區(qū)激活的時(shí)間也可以不相同，不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間又可以相互影響，它們共同參與構(gòu)建了調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞存活和死亡的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)[23]。

3.1 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Caspase-3、Akt

Caspase-3被認(rèn)為是半胱氨酸蛋白酶（Caspase）家族中的關(guān)鍵蛋白酶，被多種細(xì)胞凋亡刺激因子激活，Caspase-3是蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞凋亡的重要途徑。Akt是神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)中樞神經(jīng)細(xì)胞生存的關(guān)鍵介質(zhì)。Shimoke等[24]證明了MAPK路徑與Caspase-3和Akt路徑相互作用，抑制神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞中的ERK的活性，則可激活依賴Caspase活化的p38，如果抑制Caspase的上游信號(hào)通路PI3-K/Akt則可阻斷上述過程對(duì)p38的激活，該研究還報(bào)道了在小腦顆粒細(xì)胞中阻斷PI3-K的激活，則Akt的激活也被抑制，但卻會(huì)促進(jìn)JNK的激活。另一方面，如果激活PI3-K/Akt通路則會(huì)抑制JNK的激活。李令建等[25]證明了電針對(duì)MCAO大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用，電針的作用機(jī)制可能是增強(qiáng)Akt和PI3-K的表達(dá)，激活PI3-K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加Bcl-2的表達(dá)，降低Bax蛋白的表達(dá)。徐愉林等[26]探討了補(bǔ)陽還五湯（BYHWT）的藥物療效和作用機(jī)制，結(jié)果顯示BYHWT 給藥組神經(jīng)功能缺損評(píng)分、腦梗死體積比和Akt、p38 MAPK蛋白表達(dá)水平均較模型組明顯降低，證明了BYHWT對(duì)大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用與調(diào)控Akt和p38 MAPK信號(hào)通路有關(guān)。田軍彪等[27]運(yùn)用化濁解毒活血通絡(luò)方對(duì)MCAO大鼠進(jìn)行干預(yù)，得出結(jié)論化濁解毒活血通絡(luò)方通過作用于p38 MAPK信號(hào)通路，下調(diào)Caspase-3的表達(dá)抑制腦細(xì)胞的凋亡，達(dá)到了神經(jīng)保護(hù)的作用。

3.2 MAPK-Nrf2信號(hào)通路的研究

核因子相關(guān)因子（Nrf2）是控制機(jī)體或細(xì)胞對(duì)抗異物和氧化損傷的一個(gè)關(guān)鍵因子。Nrf2途徑是重要的內(nèi)源性抗氧化途徑，當(dāng)人體或細(xì)胞受到活性氧、親電物質(zhì)或上游信號(hào)通路（如激酶通路等）的刺激時(shí)，Nrf2被激活并從細(xì)胞質(zhì)結(jié)合蛋白（Kelch-like ECH-associated protein-1，keap1）中分離進(jìn)入細(xì)胞核，激活目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄[28]。張宇等[29]認(rèn)為Nrf2-keap1是一種重要的抗氧化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Nrf2-keap1信號(hào)通路在腦缺血病理過程中可能是通過激活下游血紅素氧合酶-1（HO-1）的表達(dá)從而發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、抗炎癥等作用。于洋等[30]研究發(fā)現(xiàn)具有補(bǔ)腎止渴、益氣生津功效的五味子提取物（Fructus Schisandrae extracts，F(xiàn)SE）可顯著轉(zhuǎn)導(dǎo)Nrf2的核移位，負(fù)性調(diào)節(jié)Keap1蛋白的表達(dá)，并通過Nrf2信號(hào)途徑誘導(dǎo)P-糖蛋白（P-gp）、HO-1的轉(zhuǎn)錄。FSE激活Nrf2信號(hào)通路的機(jī)制可能與ERK、p38磷酸化Nrf2，促進(jìn)Nrf2入核增加有關(guān)。

3.3 MAPK與炎癥傳導(dǎo)通路NF-κB的關(guān)系

NF-κB是早期核轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB p65為NF-κB轉(zhuǎn)錄家族的重要成員，在炎性反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。在正常生理?xiàng)l件下，NF-κB是以無活性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)受到其他外部抗原刺激后可以被激活并轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)節(jié)下游炎性因子的表達(dá)。MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)中承擔(dān)重要角色作用，它主要包括JNK、ERK1/2和p38介導(dǎo)的3個(gè)途徑。激活p38、ERK1/2、JNK均可激活NF-κB，造成核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)炎性反應(yīng)[31-32]。淫羊藿是我國(guó)傳統(tǒng)的補(bǔ)益藥物，它的主要有效成分是淫羊藿總黃酮（TFE），具有調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能、抗炎及延緩衰老的功效，宋來新等[33]研究結(jié)果表明，TFE可降低自然衰老組MAPK的磷酸化水平，降低胞核NF-κB p65蛋白及其下游炎性因子IL-1β、TNF-α和COX-2等的表達(dá)。Hu等[34]研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞桂枝湯治療MCAO大鼠可以通過抑制NF-κB的激活和MAPK磷酸化，從而減少NO、PGE2的產(chǎn)生及COX-2的表達(dá)，證明了瓜蔞桂枝湯是一種潛在的治療腦缺血的藥物。芍藥苷（paeoniflorin，PF）是中國(guó)傳統(tǒng)中藥白芍的主要成分，研究證實(shí)PF具有防治腦缺血損傷的作用，Guo等[35]研究發(fā)現(xiàn)，PF 可以抑制JNK和p38 MAPK的激活，增強(qiáng)ERK的激活，并可以通過抑制MAPK/NF-κB介導(dǎo)的腦組織炎性反應(yīng)，對(duì)腦缺血的大鼠產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

本文從MAPK信號(hào)通路角度闡明了單味藥、復(fù)方及針刺等中醫(yī)治療方法通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)治療腦缺血的作用機(jī)制，為腦缺血的臨床治療提供了理論依據(jù)。目前，大多數(shù)研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段。與系統(tǒng)連貫、多種機(jī)制綜合研究相比，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)還處于零散的、單一機(jī)制的研究。單味中藥及有效成分的研究多于中藥復(fù)方，不利于中藥協(xié)同作用的發(fā)揮，這在今后的研究中值得反思和重視。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Liang Z，Chi YJ，Lin GQ，et al. MiRNA-26a promotes angiogenesis in a rat model of cerebral infarction via PI3K/AKT and MAPK/ERK pathway [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（11）：3485-3492.

[2]? Zhang M，Gong JX，Wang JL，et al. p38 MAPK participates in the mediation of GLT-1 up-regulation during the induction of brain ischemic tolerance by cerebral ischemic preconditioning [J]. Mol Neurobiol，2017，54（1）：58-71.

[3]? Kai Sun，Jingyu Fan，Jingyan Han. Ameliorating effects of traditional Chinese medicine preparation，Chinese materia medica and active compounds on ischemia/reperfusion-induced cerebral microcirculatory disturbances and neuron damage [J]. Acta Pharm Sin B，2015，5（1）：8-24.

[4]? Wu DC，Ye W，Che XM，et al. Activation of Milogen-Activated Protein Kinases After permanent Celebral Artery Occlusion in Mouse Brain [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2000，20（9）：1320-1330.

[5]? Sanchez A，Tripathy D，Yin XL，et al. p38MAPK：a mediator of hypoxia-induced cerebrovascular? inflammation [J]. J Alzheimers Dis，2012，32（3）：587-597.

[6]? 于淼，高維娟，錢濤.腦缺血/再灌注信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究進(jìn)展[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，27（1）：65-67.

[7]? 黃昕，周勝?gòu)?qiáng)，劉勝賢，等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)去勢(shì)腦缺血雌性大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖及ERK/CREB信號(hào)通路的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36（12）：1-6.

[8]? 李嘉瑤，戚基萍.黃芩甙對(duì)缺血再灌注損傷的腦保護(hù)作用及對(duì)MAPKs的影響[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014， 48（2）：114-118.

[9]? 王巧云，劉鳳，吳峰階，等.人參皂苷Rg1對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠海馬p-ERK1/2與p-JNK表達(dá)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（2）：229-234.

[10]? 劉琴，林亞平，陳文，等.針刺聯(lián)合亞低溫對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織p-Raf1、p-ERK1/2的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36（1）：58-62.

[11]? Liu J，Wang Q，Yang S，et al. Electroacupuncture Inhibits Apoptosis of Peri-Ischemic Regions via Modulating p38，Extracellular Signal-Regulated Kinase（ERK1/2），and c-Jun N Terminal Kinases（JNK）in Cerebral Ischemia-Reperfusion-Injured Rats [J]. Med Sci Monit，2018，24：4395-4404.

[12]? Yang H，Gu ZT，Li L，et al. SIRT1 plays a neuroprotective role in traumatic brain injury in rats via inhibiting the p38 MAPK pathway [J]. Acta Pharmacol Sin，2017， 38（2）：168-181.

[13]? Kim S，Jeong J，Jung HS，et al. Anti-inflammatory Effect of Glucagon Like Peptide-1 Receptor Agonist，Exendin-4，through Modulation of IB1/JIP1 Expression and JNK Signaling in Stroke [J]. Exp Neurobiol，2017，26（4）：227-239.

[14]? 李艷，房雷，黃惠，等.黃芪注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后JNK3基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014， 12（18）：1-2.

[15]? 武靜茹，張勵(lì)才，李軍，等.姜黃素對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].山東醫(yī)藥，2007，47（16）：24-25.

[16]? 何芳，王新祥，王鳳麗，等.清腦滴丸對(duì)急性腦缺血再灌注大鼠JNK蛋白與細(xì)胞凋亡的影響[J].北京中醫(yī)藥，2016，35（7）：624-627.

[17]? 楊薇，劉爽，樊曉靖.化痰通絡(luò)方對(duì)急性腦梗死溶栓后JNK mRNA表達(dá)的影響[J].西部中醫(yī)藥，2016，29（9）：9-11.

[18]? Zhen Y，Ding C，Sun J，et al. Activation of the calcium-sensing receptor promotes apoptosis by modulating the JNK/p38 MAPK pathway in focal cerebral ischemia-reperfusion in mice [J]. Am J Transl Res，2016，8（2）：911-921.

[19]? 王勝春，劉明義，李劍峰，等.樂爾脈對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠皮層炎性因子與ERK和p38信號(hào)通路表達(dá)的作用[C]//《中國(guó)中藥雜志》第九屆編委會(huì)暨中藥新藥研發(fā)理論與技術(shù)創(chuàng)新論壇論文集，2009：578-586.

[20]? 李子廣，吳華璞，郭梅，等.阿魏酸鈉對(duì)MCAO大鼠缺血/再灌注損傷p38MAPK信號(hào)通路的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（2）：193-195.

[21]? Gong G，Xiang L，Yuan L，et al. Protective effect of glycyrrhizin adirect HMGBI inhibitor on focal cerebral ischemia/reperfusion induced inflammation，oxidative stress，and apoptosis in rats [J]. PLoS One，2014，9（3）：e89450.

[22]? 劉飛來.電針神庭、百會(huì)對(duì)缺血性卒中后認(rèn)知障礙大鼠p38MAPK信號(hào)通路的影響[D].鄭州：河南中醫(yī)學(xué)院，2014.

[23]? 劉玉梅，謝露.MAPK通路與腦缺血再灌注損傷發(fā)生發(fā)展及治療關(guān)系的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2017，57（48）：101-102.

[24]? Shimoke K，Yamagishi S，Yamada M，et al. Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase activity elevates c-Jun N-terminal kinase activity in apoptosis of cultured cerebellar granule neurons [J]. Brain Res Dev Brain Res，1999， 112（2）：245-253.

[25]? 李令建，湯艷萍，左常陽.不同介入時(shí)間電針治療對(duì)腦缺血后腦組織 Bax、Bcl-2 表達(dá)及 PI3K/AKT信號(hào)通路的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2017，38（2）：3571-3576.

[26]? 徐愉林，秦莎莎，祝赫，等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠血小板Src，Akt 和 p38 MAPK 蛋白的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（5）：135-140.

[27]? 田軍彪，高晶晶，牟萍，等.化濁解毒活血通絡(luò)方對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷后Caspase-3表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（6）：2305-2308.

[28]? McMahon M，Thomas N，Itoh K，et al. Dimerization of substrate adaptors can facilitate cullin-mediated ubiquitylation of proteins by a tetheringmechanism：a two-site interaction model for the Nrf2-keapl complex [J]. J Biol Chem，2006，281（34）：24756.

[29]? 張宇，張兵.Nrf2-keap1信號(hào)通路與腦卒中[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2014，31（4）：372-374.

[30]? 于洋，賴巧，何昌強(qiáng)，等.ERK等激酶途徑介導(dǎo)五味子提取物激活Nrf2信號(hào)通路的研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31（6）：957-962.

[31]? Wang S，Hibberd ML，Pettersson S，et al. Enterococcus faecalis from health infants modulates inflammation through MAPK signaling pathways [J]. PLoS One，2014，9（5）：e97523.

[32]? Lee SM，Kim EJ，Suk K，et al. Stimulation of Fas（CD95）induces production of pro-inflammatory mediators through ERK/JNK-dependent activation of NF-κB in THP-1 cell [J]. Cell Immunol，2011，271（1）：157-162.

[33]? 宋來新，張長(zhǎng)城，王婷，等.淫羊藿總黃酮通過抑制 MAPK/NF-κB信號(hào)通路減輕自然衰老大鼠腦組織炎癥反應(yīng)[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2017，33（1）：84-90.

[34]? Hu H，Zhu X，Lin R，et al. Suppressive effects of Gua Lou Gui Zhi decoction on MCAO-induced NO and PGE2 production are dependent on the MAPK and NF-κB signaling pathways [J]. Mol Med Rep，2016，14（6）：5141-5147.

[35]? Guo RB，Wang GF，Zhao AP，et al. Paeoniflorin Protects against Ischemia-Induced Brain Damages in Rats via Inhibiting MAPKs/NF-κB-Mediated Inflammatory Responses [J]. PLoS One，2012，7（11）：e49701.

（收稿日期：2018-05-13? 本文編輯：張瑜杰）