孔令春，樊淑紅，周霄赟，繆晚虹，鄒 紅

作者單位：1(200021)中國上海市，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院眼科；2(450000)中國河南省鄭州市第二人民醫(yī)院眼科

0引言

肝硬化是臨床上常見的一種慢性進行性疾病，可造成彌漫性肝臟損害及多系統(tǒng)受累。目前已證實[1]，隨著疾病的進程，肝硬化患者全身出現(xiàn)血流動力學(xué)的顯著變化，除了門脈系統(tǒng)表現(xiàn)為高動力循環(huán)狀態(tài)外，這種狀態(tài)也表現(xiàn)在外周血管。視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜是眼球血液供給的重要組成部分，其血供均來自于外周終末血管。有研究發(fā)現(xiàn)，通過彩色多普勒超聲檢查，肝硬化患者的視網(wǎng)膜中央動脈的收縮期峰值流速較正常對照組升高，說明肝硬化患者外周末梢動脈處于高動力循環(huán)狀態(tài)[2]。但對肝硬化患者脈絡(luò)膜的血液循環(huán)狀態(tài)少有研究。脈絡(luò)膜是一個富含血管的組織，其血管由三層構(gòu)成：大血管、中血管和毛細血管，血管位置越深，管腔越粗。雖然脈絡(luò)膜各層血管厚度或其血流量還不能得到精確的測量，但光學(xué)相干斷層掃描增強深部成像(enhanced depth imaging optical coherence tomography，EDI-OCT)技術(shù)是在頻域相干光斷層成像技術(shù)基礎(chǔ)上的深度增強成像，已廣泛用于觀察脈絡(luò)膜組織形態(tài)的變化及對脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness，CT)進行測量[3-5]。因此，我們對比觀察健康人和肝硬化患者的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜體積和CT，以初步探討肝硬化對視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1對象和方法

1.1對象采用橫斷面觀察研究。選取2015-01/2018-03我院肝硬化患者84例168眼，其中男 47例94眼，女37例74眼，年齡26～79(平均55.08±11.86)歲。患者均符合2003年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)委員會制訂的《肝硬化中西醫(yī)診療方案》肝硬化診斷標準，并按該方案將患者分為肝硬化代償期和肝硬化失代償期，其中肝硬化代償期患者男19例38眼，女15例30眼，年齡26～79(平均54.00±12.54)歲，右眼屈光度-0.26±1.94D，左眼屈光度-0.19±1.95D；肝硬化失代償期中，男28例56眼，女22例44眼，年齡32～75(平均55.82±11.45)歲，右眼屈光度0.00±1.41D，左眼屈光度0.04±1.34D。排除標準：(1)屈光度大于+3.00D，大于-6.00D；(2)合并有年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜動靜脈阻塞或其他視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾?。?3)既往有青光眼、除白內(nèi)障手術(shù)外的其他眼部手術(shù)史；(4)合并有高血壓、糖尿病疾病，或心腦血管、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾?。?5)屈光間質(zhì)混濁，檢查結(jié)果無法判讀。選取與患者年齡、性別、屈光度匹配的正常者50例100眼為正常對照組，其中男20例40眼，女30例60眼，年齡28～79(平均50.96±15.06)歲，右眼屈光度-0.64±1.80D，左眼屈光度-0.60±1.64D。肝硬化不同分期組和正常對照組年齡、性別構(gòu)成比、屈光度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并經(jīng)患者或其家屬知情同意。

1.2方法所有受檢者均行屈光度、最佳矯正視力、裂隙燈顯微鏡、眼底攝片、OCT檢查。采用OCT對所有受檢眼行黃斑區(qū)掃描，記錄視網(wǎng)膜厚度和體積。以黃斑中心凹為中心、直徑為6mm區(qū)域分為9個區(qū)(圖1)；A1直徑1000μm中心區(qū)，A2～A5直徑3000μm上方、顳側(cè)、下方、鼻側(cè)環(huán)狀區(qū)即內(nèi)環(huán)；A6～A9直徑6000μm上方、顳側(cè)、下方、鼻側(cè)環(huán)狀區(qū)即外環(huán)[6]。因左右眼視網(wǎng)膜厚度和體積在各區(qū)相關(guān)性強(r=0.569～0.643，均P<0.001)，故后續(xù)分析采用左眼數(shù)據(jù)。

圖1黃斑區(qū)視網(wǎng)膜分區(qū)示意圖
A1：中心凹；A2：內(nèi)環(huán)上方；A3：內(nèi)環(huán)顳側(cè)；A4：內(nèi)環(huán)下方；A5：內(nèi)環(huán)鼻側(cè)；A6：外環(huán)上方；A7：外環(huán)顳側(cè)；A8：外環(huán)下方；A9：外環(huán)鼻側(cè)。

圖2脈絡(luò)膜厚度測量示意圖。

采用EDI-OCT掃描模式進行CT掃描，CT測量值界定為以Bruch膜強反射線到脈絡(luò)膜鞏膜交界面強反射線的垂直距離。所有測量均由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師獨立完成，每眼測量3次，取其平均值。測量黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)及由中心凹向鼻側(cè)和顳側(cè)3600μm的CT值，每個測量子午線間隔600μm，每眼測得13個數(shù)值，由顳側(cè)向鼻側(cè)分別計為(旁1、旁2、旁3、旁4、旁5、旁6、旁7、旁8、旁9、旁10、旁11、旁12、旁13區(qū)，圖2)。因左右眼CT在各自子午線測量值相關(guān)性強(r=0.534～0.733，P<0.001)，故后續(xù)分析采用左眼數(shù)據(jù)。

2結(jié)果

2.1肝硬化各期與正常對照組視網(wǎng)膜厚度比較肝硬化代償組、肝硬化失代償組和正常對照組中心凹(即A1區(qū))、內(nèi)環(huán)、外環(huán)視網(wǎng)膜平均厚度分別為252.12±44.65、333.16±22.16、 296.13±20.28μm；254.78±31.10、326.93±19.54、294.96±15.83μm；252.20±32.08、327.89±16.08、296.58±12.44μm。肝硬化患者與正常人黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度圖像特征相似：A1區(qū)最薄，內(nèi)環(huán)區(qū)視網(wǎng)膜厚度增厚，外環(huán)區(qū)視網(wǎng)膜厚度稍薄(圖3)。三組受檢眼各象限視網(wǎng)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表1各組受試者基線資料

組別例數(shù)性別(例)男女年齡(x±s,歲)等效球鏡度數(shù)(x±s,D)右眼左眼肝硬化組84473755.08±11.86-0.10±1.64-0.05±1.61肝硬化代償組34191554.00±12.54-0.26±1.94-0.19±1.95肝硬化失代償組50282255.82±11.450.00±1.410.04±1.34正常對照組50203050.96±15.06-0.64±1.80-0.60±1.64 χ2/F3.1911.7131.7681.983P0.2030.1840.1750.142

位點肝硬化代償組肝硬化失代償組正常對照組FPA7外環(huán)顳側(cè)315.53±22.53313.72±20.47312.37±14.420.2760.759A3內(nèi)環(huán)顳側(cè)339.85±25.37331.12±25.00334.29±20.281.4040.249A6外環(huán)上方300.09±16.72299.04±17.60300.78±14.400.1430.867A2內(nèi)環(huán)上方339.41±17.66333.28±19.15333.35±15.641.5280.221A1中心凹252.12±44.65254.78±31.10252.20±32.080.0850.918A4內(nèi)環(huán)下方330.03±35.88326.60±22.88326.90±20.950.2000.819A8外環(huán)下方286.62±29.92285.72±21.46287.69±18.070.0930.912A5內(nèi)環(huán)鼻側(cè)323.35±18.09316.74±21.40317.06±16.821.4660.235A9外環(huán)鼻側(cè)282.29±22.50281.38±16.84284.35±14.210.3600.698視網(wǎng)膜厚度內(nèi)環(huán)333.16±22.16326.93±19.54327.89±16.081.1800.310視網(wǎng)膜厚度外環(huán)296.13±20.28294.96±15.83296.58±12.440.1320.877

注：內(nèi)環(huán)=(A2+A3+A4+A5)/4；外環(huán)=(A6+A7+A8+A9)/4。

表3肝硬化各期與正常對照組視網(wǎng)膜體積比較

位點肝硬化代償組肝硬化失代償組正常對照組FPA7外環(huán)顳側(cè)1.675±0.1191.666±0.1071.657±0.0770.2940.746A3內(nèi)環(huán)顳側(cè)0.535±0.0390.521±0.0390.526±0.0321.5320.220A6外環(huán)上方1.593±0.0891.588±0.0931.595±0.0760.0960.908A2內(nèi)環(huán)上方0.534±0.0260.524±0.0300.524±0.0251.7330.181A1中心凹0.198±0.0340.197±0.0220.198±0.0250.0160.984A4內(nèi)環(huán)下方0.519±0.0550.513±0.0340.513±0.0340.2580.773A8外環(huán)下方1.525±0.1561.517±0.1131.528±0.0960.1020.903A5內(nèi)環(huán)鼻側(cè)0.509±0.0270.497±0.0330.498±0.0261.8030.169A9外環(huán)鼻側(cè)1.498±0.1181.495±0.0891.508±0.0750.2540.776視網(wǎng)膜體積內(nèi)環(huán)0.524±0.0330.514±0.0300.515±0.0251.3800.255視網(wǎng)膜體積外環(huán)1.573±0.1061.566±0.0831.572±0.0660.0800.932

注：內(nèi)環(huán)=(A2+A3+A4+A5)/4；外環(huán)=(A6+A7+A8+A9)/4。

2.2肝硬化各期與正常對照組視網(wǎng)膜體積比較肝硬化代償組、肝硬化失代償組和正常對照組中心凹(即A1區(qū))、內(nèi)環(huán)、外環(huán)視網(wǎng)膜體積分別為0.198±0.034、0.524±0.033、1.573±0.106μm3；0.197±0.022、0.514±0.030、1.566±0.083μm3；0.198±0.025、0.515±0.025、1.572±0.066μm3。肝硬化患者與正常人黃斑區(qū)視網(wǎng)膜體積圖像特征：黃斑區(qū)中心凹向外視網(wǎng)膜體積逐漸增加(圖4)。三組受檢眼各象限視網(wǎng)膜體積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

圖3肝硬化患者與正常人黃斑區(qū)不同位點視網(wǎng)膜厚度值的變化。

2.3肝硬化各期與正常對照組脈絡(luò)膜厚度比較肝硬化代償組、肝硬失化代償組、正常對照組在中心凹下(即旁7區(qū))的CT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。三組間CT(旁8、旁9、旁10、旁11、旁12、旁13區(qū)，即鼻側(cè))差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；進一步兩兩比較，肝硬化失代償組與正常對照組相比，鼻側(cè)脈絡(luò)膜偏厚(旁8、旁9、旁10、旁11、旁12區(qū)，P<0.01；旁13區(qū)，P<0.05；表4)。

象限肝硬化代償組肝硬化失代償組正常對照組FP旁13區(qū)185.00±68.33185.38±72.71a151.80±47.384.0180.020旁12區(qū)223.97±69.72231.98±79.64b192.77±58.044.1810.017旁11區(qū)256.35±78.16273.82±94.29b228.61±63.853.9940.021旁10區(qū)284.50±80.60305.16±98.11b260.69±70.863.4340.035旁9區(qū)308.26±76.25330.88±101.65b285.45±75.253.4230.036旁8區(qū)322.32±71.89348.74±94.46b305.67±74.583.4590.034旁7區(qū)338.50±70.44357.00±89.16319.53±74.372.7580.067旁6區(qū)345.09±70.69358.28±93.07326.12±75.781.9370.148旁5區(qū)344.68±71.07357.98±95.25330.57±77.701.3410.265旁4區(qū)342.59±73.53356.60±92.13331.53±76.351.1610.316旁3區(qū)337.15±71.52347.26±88.04328.47±73.810.7020.497旁2區(qū)331.97±69.87331.74±82.70321.61±67.530.2940.746旁1區(qū)319.35±70.78312.86±76.47311.47±62.220.1380.871

注：aP<0.05，bP<0.01vs正常對照組。

圖4肝硬化患者與正常人黃斑區(qū)不同位點視網(wǎng)膜體積值的變化。

3討論

肝硬化是各種慢性肝病的最終階段，伴有多種并發(fā)癥，其患者所表現(xiàn)的全身高動力循環(huán)血狀態(tài)是威脅肝硬化患者生命的一大因素。視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜均是富含血管的組織，是否亦受到這種血流動力改變的影響？因上述組織的血供均來源于外周終末血管，目前仍無準確的方法測量血管內(nèi)徑。OCT是一種用于眼科臨床的新型光學(xué)成像技術(shù)，可用微米級的分辨率顯示眼底各層組織結(jié)構(gòu)的剖面，產(chǎn)生十分類似病理切片的效果，為觀察肝硬化患者視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的改變提供了技術(shù)條件。

有研究發(fā)現(xiàn)，近視眼后極部視網(wǎng)膜變薄主要發(fā)生在高度近視眼[7-8]，本研究入組時即排除了高度近視對視網(wǎng)膜厚度的影響。有研究表明[9]，CT與年齡有關(guān)，年齡越小，CT越厚；性別不同，CT也不同，女性SFCT比男性更薄[10]；CT與眼軸長度呈負相關(guān)[11]。本研究三組受檢者的年齡、性別構(gòu)成、等效球鏡度數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異，排除了年齡、性別和屈光度對視網(wǎng)膜、CT測量結(jié)果的影響。并且亦排除了糖尿病、高血壓和眼底其它病變對視網(wǎng)膜、CT測量結(jié)果的影響，著重觀察肝硬化患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜體積和CT的改變。

視網(wǎng)膜厚度即從視網(wǎng)膜內(nèi)界膜到色素上皮層的外界膜之間的距離。OCT能定量測量黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的厚度，定性描述黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層組織結(jié)構(gòu)變化的特點，為病情評價提供臨床依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，肝硬化代償期、失代償期兩組和正常對照組在視網(wǎng)膜厚度及體積上無統(tǒng)計學(xué)差異。

CT是指視網(wǎng)膜色素上皮層到脈絡(luò)膜/鞏膜交界處之間的厚度。在組織結(jié)構(gòu)上，脈絡(luò)膜由外向內(nèi)主要包括脈絡(luò)膜上組織(構(gòu)成脈絡(luò)膜上腔)、血管層(包括大血管層、中血管層和毛細血管層)和玻璃膜(Bruch膜)。本研究用EDI-OCT模式，以中心凹為中心測量多條經(jīng)線上的CT，更加廣泛地收集了CT的數(shù)據(jù)。已有研究發(fā)現(xiàn)，正常人黃斑中心凹脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)為272～448μm[12]。本研究正常人SFCT為319.53±74.37μm，符合文獻報道。研究發(fā)現(xiàn)肝硬化代償組、肝硬化失代償組、正常對照組的SFCT分別為338.50±70.44、357.00±89.16、319.53±74.37μm，統(tǒng)計學(xué)無差異性(P>0.05)。三組間CT(在旁8、旁9、旁10、旁11、旁12、旁13區(qū)，即鼻側(cè))有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，肝硬化失代償期較正常對照組增厚(在旁8、旁9、旁10、旁11、旁12區(qū)，P<0.01；在旁13區(qū)，P<0.05)。

Strobbe等[13]發(fā)現(xiàn)肝纖維化患者較肝炎患者中心凹下脈絡(luò)膜增厚。本研究肝硬化失代償期患者鼻側(cè)脈絡(luò)膜較正常人增厚，可能因為鼻側(cè)脈絡(luò)膜最薄[12,14]，所以更容易發(fā)生脈絡(luò)膜病變；另一種可能與黃斑乳頭束有關(guān)；第三種可能為當肝硬化門脈高壓時，肝內(nèi)滅活作用減退，加上側(cè)枝循環(huán)形成和門體分流，使血液中前列腺素、組織胺、胃腸組織分泌血管活性腸肽等遞質(zhì)水平增高，而這些物質(zhì)具有很強的血管擴張作用，引起全身血液動力學(xué)改變，使內(nèi)臟與外周血管擴張；肝硬化失代償期患者常合并貧血和低氧血癥，低氧血癥往往與體內(nèi)血管活性物質(zhì)異常有關(guān)，特別是一氧化氮明顯增加，可導(dǎo)致血管擴張，這些異常不止影響肝臟這一器官，而是全身循環(huán)狀態(tài)的改變，脈絡(luò)膜為位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間的血管網(wǎng)，因此也可能會導(dǎo)致脈絡(luò)膜循環(huán)的異常，進而影響了CT。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)從輕中度非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)至重度NPDR發(fā)展過程中，CT隨著病變程度的加重而增厚，是多種因素共同作用的結(jié)果，其中可能包括脈絡(luò)膜血管發(fā)生擴張和血流量增加[15]。

為何肝硬化失代償患者只有脈絡(luò)膜增厚，而視網(wǎng)膜厚度和體積無明顯變化？可能因為視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞形成血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障，視網(wǎng)膜色素上皮形成血-視網(wǎng)膜外屏障，屏障功能依賴于緊密連接，大分子和離子不能從循環(huán)中被動地擴散進入視網(wǎng)膜。而脈絡(luò)膜毛細血管管壁薄、管腔大，且缺少緊密連接，故滲透性強，乙肝肝硬化失代償期患者多有低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓隨之下降，進而導(dǎo)致局部組織液體潴留，CT增加。

肝硬化代償期患者因沒有腹水、嘔血及黑便等明顯的臨床癥狀和體征，臨床也很難發(fā)現(xiàn)，故入組病例較少，是本研究的不足之處，其CT與正常對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，需要擴大樣本量，進一步分析是否與肝硬化代償期病情較輕有關(guān)。本研究從影像學(xué)角度觀察了肝硬化失代償期患者脈絡(luò)膜發(fā)生的形態(tài)學(xué)改變，推測CT增厚對評估肝硬化疾病嚴重程度具有一定的參考意義，并為研究肝硬化患者的外周血流動力狀態(tài)拓展思路。

1胡詩航，王孟龍.肝硬化門脈高壓癥及其治療對心血管系統(tǒng)影響的研究進展.中華肝膽外科雜志2014;20(2):156-160