王悅偉

（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，天津300301）

鹽酸普拉克索[1,2]，化學(xué)名是(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物，分子式C10H17N3S·2HCl·H2O,商品名森福羅。普拉克索是一種多巴胺促效藥，為新一代非麥角類選擇性多巴胺D2和D3受體激動劑，它可有效改善早期和晚期帕金森疾病患者的運動狀況，同時緩解伴發(fā)的抑郁癥，保護神經(jīng)、延緩疾病進展[3]。鹽酸普樂克索公式路線如圖1。其中，(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑是制備鹽酸普拉克索的重要中間體，目前國內(nèi)外對其合成方法均有研究[4]，傳統(tǒng)的工藝采用L-酒石酸為拆分劑[5，6]，丙酮為溶劑，而且丙酮耗用量非常巨大，需要精制兩次以上，收率為20%，造成成本較高，而且污染較大，一直制約著工業(yè)化生產(chǎn)。

為解決這一問題，實現(xiàn)產(chǎn)品的工業(yè)化，通過實驗發(fā)現(xiàn)，考察水作為溶劑的工藝要求，旨在提高收率，降低成本，實現(xiàn)環(huán)保綠色無污染，使工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。為此，我們通過平行實驗具體考察了反應(yīng)過程中溶劑水的用量，析晶溫度，析晶時間等因素，試圖尋找到最佳的合成工藝條件，為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供指導(dǎo)依據(jù)。

圖1 鹽酸普拉克索合成路線圖

1 主要試劑與儀器

1.1 主要試劑

L-（+）酒石酸（純度≥99%）；混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑（工業(yè)品，純度≥98%）；氫氧化鈉（工業(yè)品，純度≥99%）；去離子水（自制，純度≥99%）。以上試劑除純水由自制外，其他試劑均由由天津市亨必達化學(xué)合成物有限公司提供。

1.2 主要分析儀器

熔點用MeI-TEMP熔點儀，HPLC純度用LC-3000（等度）液相色譜儀，IR檢測用Nicolet Impact 410型紅外光譜儀（KBr壓片），1H-NMR檢測用Brucker ACF-300型核磁共振儀。

2 實驗過程

(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的合成。將50g混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑加入500mL水中，攪拌下慢慢加熱至75℃；控溫80℃以下，慢慢加入L-（+）酒石酸40g，反應(yīng)液慢慢變澄清，升溫至回流，回流1h，慢慢降溫至40℃，大量結(jié)晶析出，攪拌保溫6h，過濾得到白色結(jié)晶產(chǎn)物(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑L-（+）酒石酸鹽50g。將(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑L-（+）酒石酸鹽，加入1000mL水中，室溫25℃攪拌溶清，控溫25℃慢慢滴加25%氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至12，析出大量固體，室溫25℃攪拌3h，過濾，60℃真空干燥8h，得到白色固體產(chǎn)品(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑30g，收率60%。

HPLC檢測其含量為99%，mp：221-223℃(文獻值[7]mp：225.2-226.4℃)，[α]D20-94.4(c 1.0,甲醇）(文獻值[8][α]D20-94.2)，IR（KBr，cm-1）ν：3354,3267,3100,2912,2834,1635,1576,1534,1361,1 099,871；1H-NMR（D2O）：δ3.12（s，1H），2.72-2.70（m，1H）,2.46-2.44(m，2H）,2.30-2.27(m，1H）,1.84-1.82(m，1H）,1.57-1.56(m，1H）。具體合成路線見圖2。

圖2 (S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成路線圖

3 結(jié)果與討論

為進一步考察反應(yīng)過程中，各工藝參數(shù)對反應(yīng)結(jié)果的影響，我們設(shè)計了一系列的單因素實驗，具體考察了溶劑水使用量，反應(yīng)溫度，析晶時間等因素。

3.1 溶劑水使用量的影響

通過實驗發(fā)現(xiàn)，在一定范圍內(nèi)，拆分物含量隨著水用量的增加而提高，收率反而會有一定程度的降低，造成該現(xiàn)象的原因是，拆分物（S）異構(gòu)體在水中相對溶解度小，（R）異構(gòu)體溶解度相對較大，故而（S）異構(gòu)體先析出來，拆分物純度HPLC、收率和水體積V之間的關(guān)系如圖3所示。

3.2 析晶溫度的影響

在析晶溫度由60℃逐漸降低到20℃的過程中，拆分物含量隨著反應(yīng)溫度的降低而降低。但是隨著溫度的慢慢降低，收率會逐漸升高如圖4所示。

圖3 HPLC、收率與水體積V的關(guān)系圖

圖4 HPLC、收率-析晶溫度關(guān)系圖

3.3 析晶時間的影響

當(dāng)水用量為5V，析晶溫度為40℃時，析晶時間與產(chǎn)物HPLC、收率關(guān)系，當(dāng)析晶時間過短，收率太低，當(dāng)析晶時間過長，收率會提高，但是HPLC含量會降低，如圖5所示。

圖5 HPLC、收率與析晶時間的關(guān)系圖

4 結(jié)論

根據(jù)上述實驗結(jié)果和分析，可知將混旋2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑加入水中，攪拌下慢慢加熱至75℃；控溫80℃以下，慢慢加入L-（+）酒石酸，反應(yīng)液慢慢變澄清，升溫至回流，回流1h，慢慢降溫至40℃，大量結(jié)晶析出，攪拌保溫6h，過濾得到白色結(jié)晶產(chǎn)物(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑L-（+）酒石酸鹽。將(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑L-（+）酒石酸鹽，加入1000mL水中，室溫25℃攪拌溶清，控溫25℃慢慢滴加25%氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至12，析出大量固體，室溫25℃攪拌3h，過濾，60℃真空干燥8h，得到白色固體產(chǎn)品(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑，收率60%。該工藝流程及參數(shù)適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，為下一合成步驟以及成品鹽酸普拉克索的生產(chǎn)提供了有力保障。