趙釗

(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，天津300301)

尼美舒利（4-硝基-2-苯氧基-甲基磺酰苯胺），是一種非甾體抗炎藥物(NSAIDs)[1]，最早由瑞士Helsinn公司開發(fā)的專利產(chǎn)品，1985年在意大利首次上市，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎功效，其作用機(jī)理主要是通過抑制環(huán)氧化酶(COX)使前列腺素生成受到抑制而起作用。尼美舒利是第一個(gè)上市的強(qiáng)選擇性環(huán)加氧酶抑制劑，其特點(diǎn)為是有效的COX-2抑制劑，對(duì)具有保護(hù)性的COX-1抑制作用很弱[2]，因此相較其他非甾體抗炎藥具有起效快、療效好、安全性高等特點(diǎn)。尼美舒利在臨床上具有廣泛的應(yīng)用。其經(jīng)典的合成路線[3，4]如圖1所示。

圖1 尼美舒利合成路線

隨著目前環(huán)保形勢(shì)管理的日趨嚴(yán)峻，尼美舒利生產(chǎn)工藝已不再符合當(dāng)前環(huán)保需求，其中還原的步驟尤為突出，鐵粉還原在一些地區(qū)已列為落后淘汰工藝，急需改進(jìn)，目前該步驟的合成方法有如下幾種。

1 尼美舒利工業(yè)化合成方法

1.1 鋅還原法

該方法與鐵粉還原類似，采用其他金屬替代鐵粉，陳邦銀等[5]報(bào)道了以鋅粉、氯化鈣為還原物，以乙醇為溶劑反應(yīng)2～4h制備中間體，其產(chǎn)品收率達(dá)到84%。該方法產(chǎn)生的廢液中含有Zn離子廢水，通過污水處理可以達(dá)到排放標(biāo)準(zhǔn)。其處理難度要小于鐵泥的處理。

1.2 氫氣還原法

該方法相較于金屬還原法對(duì)環(huán)境更加友好，三廢排放更少，生產(chǎn)成本更加低廉。郭曙剛[6]和陳雙環(huán)等[1]分別報(bào)道了通過氫化還原方法制備尼美舒利，產(chǎn)品收率及質(zhì)量均優(yōu)于鐵粉還原產(chǎn)品。

2 具有工業(yè)化前景的還原方法

2.1 水合肼還原法

水合肼是一種強(qiáng)還原劑，廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)中，其參與的還原反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，具有清潔、安全、后處理簡(jiǎn)單、轉(zhuǎn)化率高等特點(diǎn),其副產(chǎn)物僅為氮?dú)猓摲磻?yīng)收率與催化氫化法相當(dāng)。呂榮紋等[7]報(bào)道了采用水合肼還原硝基的方法，并對(duì)催化劑的篩選以及篩選結(jié)果進(jìn)行報(bào)道。

2.2 硫化堿還原法

硫化堿具有一定的還原性，在工業(yè)上也常用于硝基的還原。常用的硫化堿種類有Na2S、NaHS、Na2S2等。周亞莉等[8]采用具有不同種類的硫化堿將硝基化合物還原為氨基化合物的反應(yīng)，但該方法轉(zhuǎn)化率要低于金屬催化法以及氫化還原法。

2.3 電化學(xué)還原法

電化學(xué)還原法采用銅、合金等為電極，在電介質(zhì)中將連接在苯環(huán)上的硝基還原為氨基。該方法反應(yīng)條件溫和，消耗化學(xué)品少，不僅降低了成本，且廢水排放少，對(duì)環(huán)境的污染小。電化學(xué)還原法中，工業(yè)中所用的陰極材料包括：銅、汞齊化銅以及蒙乃爾合金等。馬淳安等[9]研究了采用新型復(fù)合材料Cu-Ni合金替換傳統(tǒng)陰極材料銅、汞齊化銅等還原硝基苯和1，5-二硝基蒽醌的試驗(yàn)，該反應(yīng)方法工藝具備工業(yè)化生產(chǎn)的潛力。

2.4 葡萄糖還原法

葡萄糖為多羥基醛，具有一定的還原性，作為還原劑具有價(jià)低易得，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單和投資小等優(yōu)點(diǎn)，其產(chǎn)生的廢液可以采用生物降解方法進(jìn)行處理，以達(dá)到環(huán)境友好的目的。潘海燕等[10]報(bào)道了以葡萄糖為還原劑，制備氨基化合物、偶氮化合物以及光穩(wěn)定劑的進(jìn)展。其中部分還原收率能夠達(dá)到80%左右，具備工業(yè)化前景，可以作為替代尼美舒利金屬還原以及氫化還原的研究方向。

2.5 其它還原法

Nomura K[11]報(bào)道了采用CO/H2O，在堿性條件下將硝基苯被還原，所用到的催化劑為過渡金屬與羰基化合物的復(fù)合物，有些反應(yīng)可在常溫常壓的溫和條件下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，催化劑可以回收再利用，具有廣闊的應(yīng)用前景。

光催化還原法主要將光能轉(zhuǎn)化為電能，在有催化劑的條件下（例如納米TiO2等）將硝基還原為氨基。但該反應(yīng)會(huì)受到諸如反應(yīng)器壁材質(zhì)、反應(yīng)時(shí)間、溶劑、催化劑種類等因素的影響，加之還原反應(yīng)的成本較高，目前僅停留在實(shí)驗(yàn)階段，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

3 結(jié)語

已應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)的尼美舒利中間體還原方法有鐵粉還原法、鋅粉還原法以及催化氫化還原法，這幾種還原方法均存在不同的弊端，如兩種金屬還原法的廢液處理在環(huán)保政策日益緊縮的今天會(huì)顯得尤為突出，催化氫化法雖清潔、廉價(jià)，但安全性需要尤其注意。電化學(xué)還原法是一種清潔高效的還原方法，但其受到了能源、電極材料、電解槽等條件的限制；硫化堿還原法在反應(yīng)時(shí)有有害氣體的放出，對(duì)環(huán)境有很大污染，對(duì)人體有單和投資小等優(yōu)點(diǎn)，但目前報(bào)道得并不多；水合肼還原法相比較其他幾種方法有副產(chǎn)物少、產(chǎn)品純度高、后處理簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，預(yù)期水合肼以及葡萄糖還原法應(yīng)用于尼美舒利工藝研究會(huì)作為未來研究方向。