趙振鑫，龔婭瓊

（1.福建天泉藥業(yè)股份有限公司，福建龍巖 364000；2.云南沃森生物技術股份有限公司，云南昆明 650000）

作為臨床常用的降壓藥物，奧美沙坦酯片在降壓效果、安全性方面具有明顯優(yōu)勢[1]。隨著這種血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）拮抗劑效果的證實，奧美沙坦酯片的合成工藝逐漸引起了人們的廣泛關注[2]。因此，分析奧美沙坦酯片的合成工藝具有一定的必要性。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

試劑：乙醇、鹽酸、無水乙醚、四氫呋喃，均為化學純；碘甲烷（濃度≥99%）；原丁酸三甲酯（濃度≥99%）；N，N-二甲基甲酰胺（DMF）；2，3-二氨基順丁烯二腈等。

儀器：HHS2I-8型號恒溫水浴鍋、FA1204B型號電子分析天平、LC-10A型號液相色譜儀、BDW1-202-0ASB型號恒溫干燥箱等。

1.2 方法

（1）制備格氏試劑。以乙醚無水處理碎片狀鎂條：于N2條件下，向反應瓶內加入鎂條及30 mL乙醚，充分混勻后，將混合溶液（無水乙醚120 mL、碘甲烷20 mL）加入反應瓶內，將反應過程溫度參數(shù)控制于60 ℃以下（控制方法采用滴加方法）。反應開始的標志為：加入溶液時可見反應瓶內變渾濁。格氏試劑制備完成標志：反應液轉為黑色。

（2）合成2-丙基咪唑-4,5-二腈。取48 g原丁酸三甲酯、32 g 2,3-二氨基順丁烯二腈，混于50 g DMF溶液中。充分混勻后，將混合溶液加熱至100 ℃，充分反應（反應時長為10 h）。反應結束時，以減壓濃縮法處理DMF，獲得黑色油狀產物。

（3）合成2-丙基咪唑-4,5-二羧酸。于320 mL HCl溶液（6N）混入上批全量。于低溫條件下靜置處理，直至溶液中析出結晶為止。經過濾、干燥處理后，獲得45.3 g產物。經液相色譜儀檢測產物含量為98.1%。熔點及兩步總回收率參數(shù)分別為263～264 ℃、76.2%。

（4）合成2-丙基咪唑4,5-二羧酸二乙酯。與100 g無水乙醇中混入10 g 2-丙基咪唑4,5-二羥酸。向混合溶液中加入10滴濃硫酸溶液。冷卻處理至10 ℃，向混合溶液中加入10 g二氯亞砜。于室溫條件下持續(xù)反應2 h。按照1∶2比例（甲醇∶氯仿）進行TLC檢測。反應后，將混合液pH值調至7（調節(jié)方法為碳酸氫鈉溶液），去除多余乙醇。提取乙酸乙酯，正己烷及硫酸鎂分別進行結晶、干燥處理。過濾結晶，獲得11.9 g產物，經檢測：含量為97.6%。熔點及回收率參數(shù)分別為82～84 ℃、92.3%。

（5）合成4-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯。于50 mL二氯甲烷中混入15 g 2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯，于-10 ℃溫度條件下，混入適量格氏試劑，攪拌后，于2 ℃條件下充分反應（反應時間以1.5 h為宜）。按1∶6比例（甲醇：氯仿）進行TLC檢測。反應后，混入100 g氯化銨溶液及120 g乙酸乙酯，提取有機層后，經干燥、蒸發(fā)、結晶處理后，獲得12.8 g淡黃色晶體，檢測含量為96.0%，回收率為90.2%。

（6）合成4-2-丙基-1-甲基咪唑-5-羧酸乙酯。于500 mL三頸瓶內加入55.7 g 4-苯甲基溴、24.0 g 4-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、41.1 g碳酸鉀等，攪拌均勻后，以恒溫水浴鍋加熱至60℃。持續(xù)反應5h后，按1∶1比例（正已烷∶乙酸乙酯）進行檢測。經兩次提取分液、洗滌、濃縮、析出、過濾、烘干處理后，獲得67.5 g產物，檢測含量為98.5%，回收率為94.3%。

（7）反應物合成。按照規(guī)范流程分別合成4-2-丙基-1-甲基咪唑-5-羧酸乙酯、4-2-丙基-1-甲基咪唑-5-羧酸甲基酯。二者含量檢測結果分別為98.2%、99.5%。合成流程化學式如圖1。

圖1 合成流程

（8）合成奧美沙坦酯。于1 000 mL三頸瓶中混入80 g最后一步驟中獲取化合物、448 g二氯甲烷，混勻后，緩慢加入243.2 g甲醇。于5 ℃條件下，向混合物中混入262.4 g 10%濃度鹽酸甲醇。持續(xù)反應1 h。按1∶3比例（正己烷∶乙酸乙酯）進行檢測。經過調pH、提取、干燥、脫色、濃縮、結晶、過濾、干燥處理后，獲得50.4 g粗品奧美沙坦酯，含量水平為99.1%。對粗品進行重結晶處理，獲得含量為99.7%的精品奧美沙坦酯。

2 結果

2.1 元素分析

產物各元素質量分數(shù)見表1。

表1 產物各元素質量分數(shù)（%）

2.2 質譜檢測

質譜檢測結果見表2。

表2 質譜檢測

2.3 HNMR圖譜

見表3。

表3 HNMR圖譜

3 討論

奧美沙坦酯片治療高血壓的藥理機制為：經口服給藥后，由胃腸道進行吸收、水解，生成奧美沙坦產物，這一產物可對血管平滑肌AT1受體與血管緊張素Ⅱ之間的結合反應產生抑制作用，進而干擾血管緊張素Ⅱ經收縮血管這一機制造成患者血壓升高[3]。隨著奧美沙坦酯藥效的發(fā)揮，高血壓患者的降壓效果可逐漸呈現(xiàn)出來。

奧美沙坦酯作為一種化合物，其合成工藝直接決定這種化合物的生產成本及生產效率[4]。近年來，隨著高血壓發(fā)病率的不斷升高，生產企業(yè)對奧美沙坦酯片合成工藝的要求也隨之變化。在這一背景中，奧美沙坦酯合成工藝所暴露出的問題也變得越來越明顯。為了改善奧美沙坦酯的合成效果，需注重合成工藝的優(yōu)化與改進。

本研究在奧美沙坦酯合成工藝基礎上，針對各個工藝環(huán)節(jié)中所使用的溶劑、操作方法等進行優(yōu)化，其目的為：提高產物純度，縮短生產耗時，并改善產物質量。

相對于原有奧美沙坦酯合成工藝而言，本研究所選用合成工藝的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下3方面。（1）以二氯亞砜替代少量濃硫酸。2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯合成工藝無疑是奧美沙坦酯合成中的關鍵環(huán)節(jié)。原有合成工藝中，原料中含較多濃硫酸，溶劑采用乙醇，原料溶解環(huán)節(jié)的耗時在20 h左右。為了實現(xiàn)便捷化合成奧美沙坦酯的目的，同時縮短工藝耗時，本研究將這一工藝改進為：引入二氯亞砜原料，并將濃硫酸用量控制為10滴水平。經改進處理后，在這一環(huán)節(jié)中，所有原料充分反應所需時間降至2 h左右，而該工藝成本也下降約31.0%。（2）以碳酸鉀干燥，并以乙醚進行結晶。干燥、結晶是合成4-2-丙基-1-甲基咪唑-5-羧酸乙酯工藝中的兩個關鍵步驟[5]。在化學合成過程中，原有工藝選用叔丁醇為干燥劑。而本研究工藝流程則采用碳酸鉀進行替代，這種工藝設計方法的優(yōu)勢為：這種干燥劑成本較低，且不易受環(huán)境因素（儲存環(huán)境溫度、濕度等）影響，將其用于奧美沙坦酯片合成，可在保障合成任務完成的基礎上，充分發(fā)揮良好的控制成本作用。此外，本研究還將這一工藝中的結晶物質替換為乙醚，從結晶效果來看，所得產物的純度較原有工藝上升3.9%左右，這一數(shù)據充分證實了乙醚在結晶環(huán)節(jié)中的應用價值。（3）以鹽酸甲醇替代乙醇水溶液。奧美沙坦酯合成過程中，酯鍵水解環(huán)節(jié)的重要性不言而喻。這一工藝流程的難度在于酯鍵水解反應具有可逆性特征，如原料及反應溫度控制不當，可能引發(fā)逆向反應，導致反應時間延長，甚至影響最終的奧美沙坦酯合成效果[6]。原工藝中選用乙酸水溶液為原料，而本研究工藝則以鹽酸甲醇進行替代。這種工藝改進方法的優(yōu)勢在于：鹽酸甲醇反應過程中無水的參與，避免了酯鍵水解反應的發(fā)生。此外，鹽酸甲醇這種原料的溶解效果良好，將其用于奧美沙坦酯合成，可節(jié)約該環(huán)節(jié)的溶劑成本，使該工藝更加符合在工業(yè)生產中推廣的要求。

采用本工藝合成奧美沙坦酯片，其優(yōu)勢較為明顯，這種合成工藝可提高奧美沙坦酯片的回收率，整個合成操作較為簡單，易于實施，且耗時較短，成本較少。上述優(yōu)勢充分滿足其在工業(yè)合成奧美沙坦酯片中推廣的要求。

綜上所述，采用脫醇、閉環(huán)、水解、酯化系列工藝合成奧美沙坦酯，效果良好，這種合成工藝適用于奧美沙坦酯片的工業(yè)化生產。