徐志偉 伍海建 金玲艷

(浙江省臺(tái)州市立醫(yī)院眼科中心 臺(tái)州市眼科醫(yī)院 臺(tái)州 318000)

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是臨床上最常見的視網(wǎng)膜血管性疾病之一，其發(fā)病率約為0.8‰[1]。在其發(fā)病2～25個(gè)月內(nèi)，非缺血型CRVO繼發(fā)黃斑水腫的發(fā)生率約為30%，缺血型CRVO繼發(fā)黃斑水腫的發(fā)生率高達(dá)75%[2]。CRVO繼發(fā)黃斑水腫是導(dǎo)致視力下降的主要原因之一。

CRVO繼發(fā)黃斑水腫的治療手段包括傳統(tǒng)的激光治療及目前較為熱門的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物治療等。傳統(tǒng)的激光光凝可改善視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)，減少CRVO導(dǎo)致的玻璃體積血及新生血管性青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。其中格柵樣光凝可改善黃斑水腫，但對(duì)視力提高無幫助，且激光治療可導(dǎo)致患者視野及視功能的進(jìn)一步下降[3-4]。VEGF已被證實(shí)在視網(wǎng)膜靜脈阻塞的發(fā)展中起著關(guān)鍵調(diào)控作用，靜脈阻塞后因缺氧、炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6),IL-8以及VEGF，使血-視網(wǎng)膜屏障遭到破壞，血管通透性增加，最終導(dǎo)致黃斑水腫的發(fā)生[5-6]。而玻璃體腔注射抗VEGF藥物——雷珠單抗 (Ranibizumab)可有效降低眼內(nèi)VEGF的濃度，減少血管滲漏，減輕視網(wǎng)膜及黃斑部的水腫。但由于它半衰期較短，作用相對(duì)短效，需多次重復(fù)治療，因此增加眼內(nèi)感染等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而昂貴的價(jià)格也限制了它的廣泛使用[7]。

因此，目前臨床上抗VEGF藥物和激光的聯(lián)合治療開始被越來越多采用，它可減少眼內(nèi)注射及激光光凝次數(shù)，減少相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生[4,7-9]。本研究比較了單次玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝與單純激光光凝治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫的療效差異,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料 回顧性病例對(duì)照研究。2014年6月～2016年12月在我科門診確診為CRVO繼發(fā)黃斑水腫的患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①視力≤0.5；②熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)診斷為CRVO且提示黃斑區(qū)彌漫性滲漏，眼底光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography， OCT)顯示黃斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)≥250 μm；③隨訪超過12個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有眼部其他影響視力的疾??；②既往接受過激光治療或眼內(nèi)注藥等治療；③黃斑缺血型CRVO；④有眼部手術(shù)史及外傷史；⑤有嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病。

根據(jù)是否聯(lián)合單次雷珠單抗治療分為聯(lián)合治療組和激光治療組。納入研究的患者共28例(28眼)，其中聯(lián)合治療組13例，激光治療組15例。聯(lián)合治療組中，男性7例、女性6例，平均年齡為(63.90±6.06)歲；激光治療組中，男性9例、女性6例，平均年齡為(66.70±5.35)歲。聯(lián)合治療組有1例缺血型CRVO患者，激光治療組有3例。聯(lián)合治療組有4例接受了周邊無灌注區(qū)光凝，1例接受了全視網(wǎng)膜光凝；激光治療組有4例接受了周邊無灌注區(qū)光凝，3例接受了全視網(wǎng)膜光凝。2組患者術(shù)前年齡、 性別、非缺血型/缺血型、接受周邊無灌注區(qū)光凝及全視網(wǎng)膜光凝比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

激光治療組行周邊視網(wǎng)膜無灌注區(qū)光凝及黃斑區(qū)格柵樣光凝，如無灌注區(qū)>10個(gè)視乳頭直徑，則行全視網(wǎng)膜激光光凝。聯(lián)合治療組先行玻璃體腔注射雷珠單抗注射1次，7～10 d后黃斑水腫減輕甚至消退后進(jìn)行激光光凝治療。所有患者在接受激光治療及玻璃體腔注射雷珠單抗治療前均簽署知情同意書。2組患者在此后隨訪過程中如出現(xiàn)新的無灌注區(qū)或新生血管則補(bǔ)充激光治療，如黃斑水腫反復(fù)則給予補(bǔ)充黃斑激光光凝。

1.2 檢查方法 所有患者在治療前，治療后1、6、12個(gè)月均進(jìn)行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，眼壓，裂隙燈顯微鏡，黃斑OCT檢查。其中BCVA行標(biāo)準(zhǔn)化LogMAR轉(zhuǎn)換以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

CMT檢查方法：采用HD-OCT(Zeiss公司，德國)進(jìn)行檢查，囑患者注視中央部，重復(fù)掃描3次，取掃描質(zhì)量最佳的1次圖像，選取經(jīng)過黃斑中心凹的界面，利用儀器自帶的測(cè)徑器，手動(dòng)測(cè)量黃斑中心凹處內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium， RPE)層之間的黃斑厚度，測(cè)量3次取平均值。

1.3 治療方法 采用Novus Varia多波長(zhǎng)眼底激光儀(Lumenis公司，美國)進(jìn)行激光光凝。

黃斑區(qū)格柵樣光凝：首選黃色波長(zhǎng)激光，在水腫區(qū)距離黃斑中心凹500～1 500 μm以外做弧形光凝，光斑大小100～200 μm，曝光時(shí)間0.1～0.2 s，產(chǎn)生Ⅰ～Ⅱ級(jí)光斑反應(yīng)，間隔1～2個(gè)光斑直徑，然后依次向遠(yuǎn)端滲漏水腫區(qū)域做格柵樣光凝。

雷珠單抗玻璃體腔注射：左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續(xù)3 d，行結(jié)膜囊淚道沖洗后至手術(shù)室進(jìn)行操作。0.5%鹽酸丙美卡因表面麻醉，5%聚維酮碘消毒皮膚及結(jié)膜囊，于角膜緣后4 mm處以30 G針頭垂直眼球壁穿刺進(jìn)針，注入0.05 mL(0.5 mg)雷珠單抗注射液后拔出針頭；無菌棉簽按壓穿刺口，涂妥布霉素地塞米松眼膏，術(shù)眼包扎。術(shù)后第2天復(fù)查并監(jiān)測(cè)眼壓及眼內(nèi)相關(guān)并發(fā)癥情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組間計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性分析，采用重復(fù)測(cè)量方差分析2組間治療前后各參數(shù)的組間及組內(nèi)差異，2組間同時(shí)間點(diǎn)參數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組參數(shù)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 視力變化情況 組別與時(shí)間無明顯交互作用(F=1.345，P=0.266)。2組組間BCVA的總體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.16，P=0.301)。2組不同隨訪時(shí)間BCVA的總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.935，P=0.039)。

聯(lián)合治療組治療后1、6、12個(gè)月的BCVA較治療前均有所提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.111、2.677、2.208，P=0.009、0.02、0.047)，而激光治療組治療后1、6、12個(gè)月的BCVA與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 2組患者各時(shí)間點(diǎn)BCVA(LogMAR)均值比較()

注：與聯(lián)合治療組治療前比較，a示P<0.01，b示P<0.05

2.2 CMT變化情況 組別與時(shí)間有明顯交互作用(F=6.917，P=0.001)。2組組間CMT的總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.434，P=0.045)，2組不同隨訪時(shí)間CMT的總體差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=113.842，P<0.01)。

聯(lián)合治療組治療后1、6、12個(gè)月的CMT與同時(shí)間點(diǎn)激光治療組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.382、-3.235、-2.598，P=0.025、0.003、0.015)。2組治療后1、6、12個(gè)月的CMT較治療前均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(聯(lián)合治療組：t=5.311、11.574、11.522，P<0.01；激光治療組：t=8.037、8.818、9.322，P<0.01；表2)。

表2 2組患者各時(shí)間點(diǎn)CMT比較(μm,)

注：與相應(yīng)組治療前比較，a示P<0.01

2.3 黃斑水腫復(fù)發(fā)情況及并發(fā)癥發(fā)生情況 聯(lián)合治療組有4例患者治療早期出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)，激光治療組有2例患者黃斑水腫復(fù)發(fā)，均予補(bǔ)充激光光凝后黃斑水腫呈逐漸消退趨勢(shì)。聯(lián)合治療組有1例患者出現(xiàn)玻璃體積血，激光治療組有1例患者出現(xiàn)玻璃體積血，2例患者出現(xiàn)虹膜新生血管，未出現(xiàn)其他局部及全身并發(fā)癥。2組間復(fù)發(fā)與并發(fā)癥發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.862，P=0.60)。

3 討論

傳統(tǒng)激光治療的機(jī)制主要通過破壞缺血、缺氧區(qū)域的光感受器，減少外層視網(wǎng)膜的耗氧，同時(shí)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的氧也能通過激光瘢痕彌散至內(nèi)層視網(wǎng)膜，從而增加未受損部位的供血和供氧，改善局部微循環(huán)，促進(jìn)水腫吸收，從而重建視網(wǎng)膜供氧平衡，預(yù)防新生血管產(chǎn)生[10]。然而針對(duì)CRVO繼發(fā)黃斑水腫的CVOS研究發(fā)現(xiàn)，格柵樣激光光凝雖然能改善CRVO繼發(fā)的黃斑水腫，但對(duì)保存和改善中心視力并無幫助[3]。

雷珠單抗是一種重組的人源化抗IgGlk抗體亞型單克隆抗體片段，對(duì)VEGF-A亞型有較高的親和力，抑制VEGF-A與其受體在血管內(nèi)皮表面的結(jié)合，減少血管內(nèi)皮增生、新生血管的形成及血管滲漏，從而減輕黃斑水腫及抑制新生血管形成。一項(xiàng)392例參與的針對(duì)CRVO繼發(fā)黃斑水腫的大樣本多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)(CRUISE研究)發(fā)現(xiàn)，重復(fù)玻璃體腔注射雷珠單抗6個(gè)月，可有效改善患者的視力及減輕黃斑水腫[11],延長(zhǎng)治療至第12個(gè)月，視力改善程度與治療后第6個(gè)月時(shí)相仿[12]。因此在2010年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)雷珠單抗用于治療RVO繼發(fā)黃斑水腫。

雷珠單抗在玻璃體內(nèi)代謝時(shí)間較短?；赗VO及糖尿病視網(wǎng)膜病變繼發(fā)黃斑水腫人群的藥物代謝動(dòng)力學(xué)表明，玻璃體腔注射雷珠單抗0.5mg，藥物消退半衰期約為9 d[13]。此外，其作用相對(duì)短效，因此需多次重復(fù)給藥。CRUISE研究的治療方案是前6個(gè)月每月注射1次，后按需治療至第12個(gè)月[11]。在CRUISE研究后的第2年304例繼續(xù)參與的追蹤研究(HORIZON研究)中，0.5 mg組患者在6～12個(gè)月的隨訪過程中仍按需進(jìn)行了平均3.5次玻璃體腔注射[14]。當(dāng)隨訪進(jìn)行至第50個(gè)月時(shí)(RETAIN研究)，約56%患者(18/32)黃斑水腫仍未完全消退，這些患者在第4年的隨訪過程中仍接受了平均5.9次的玻璃體腔注射以維持視力[15]。

重復(fù)的玻璃體腔注藥，不僅給患者帶來發(fā)生潛在眼內(nèi)感染、出血、高眼壓、視網(wǎng)膜脫離等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而且給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，多次玻璃體腔注射藥物存在邊際效應(yīng)遞減的現(xiàn)象，有部分患者存在藥物依賴現(xiàn)象。HORIZON研究結(jié)果顯示，在接受多次玻璃體腔注藥后，所有患者視力較基線視力反而均有所下降，其中0.5 mg組患者BCVA較基線視力下降了4.1個(gè)字母，而CMT與12個(gè)月時(shí)相比無明顯變化[14]。

目前研究報(bào)道中，為使CRVO患者達(dá)到BCVA的穩(wěn)定，玻璃體腔注射藥物次數(shù)大多均超過3 次。然而臨床上有很大一部分患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)因素及其他原因，僅接受1～2次玻璃體腔雷珠單抗注射。對(duì)于此類患者，激光治療仍是主要的治療手段，而其總體臨床療效如何尚缺乏相應(yīng)的研究報(bào)道。

本研究通過回顧我院接受單次玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療的CRVO繼發(fā)黃斑水腫病例，并與單純激光治療病例進(jìn)行比較。通過比較得知，聯(lián)合治療可有效減輕黃斑水腫，患者視力也較治療前有所提高。而單純激光治療也能達(dá)到減輕黃斑水腫的目的，但治療后視力較治療前提高不明顯。2組比較可發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組減輕黃斑水腫作用較單純激光治療組更加明顯，但視力變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，單次玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療可加快黃斑水腫的消退，對(duì)提升視力有作用；但單純激光治療組，視力提升并不顯著。此外，在激光治療前接受1 次玻璃體腔注藥，有助于減輕黃斑及視網(wǎng)膜水腫，從而減少激光光凝的能量，提高治療效率及避免發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。

本研究因是回顧性的，存在一定局限性，如樣本量相對(duì)較少、隨訪時(shí)間相對(duì)有限、入組患者選擇存在偏倚等，因此需進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。