吳隆秋，施華付，盧紹輝

吳隆秋，施華付，盧紹輝，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科 江西省贛州市 341000

核心提要：精確放療是食管癌獲取長期局部控制及生存獲益的重要手段，但常規(guī)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)并不適用于食管癌.彌散加權(quán)成像則是磁共振成像方式之一，放療前后表觀擴(kuò)散系數(shù)變化情況可對食管癌精確放療療效發(fā)揮一定預(yù)測價值.

0 引言

食管癌在惡性腫瘤性疾病中發(fā)病率位居第五，多數(shù)患者待有臨床癥狀而就診時已處于進(jìn)展期，五年生存率僅為5%-20%，預(yù)后較差，其死亡率位居惡性腫瘤第四位[1].放療是治療進(jìn)展期食管癌的主要治療手段，尤其是精確放療手段，雖當(dāng)前對治療過程中大體腫瘤區(qū)、靶區(qū)范圍的確定、放化療綜合模式等仍未見統(tǒng)一行業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)，但有研究指出，經(jīng)精確放療后，食管癌長期局部控制及生存獲益顯著優(yōu)于普通放射治療[2].于食管癌患者而言，如何有效評估放療近期療效，并依據(jù)治療情況制定后續(xù)治療方案于患者預(yù)后有重要意義.實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)雖可用于大部分腫瘤治療效果評估，但基于腫瘤體積縮小評價療效具一定滯后性[3].磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)在表達(dá)腫瘤形態(tài)學(xué)特點的臨床優(yōu)勢已十分明確，彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)作為MRI新型功能成像技術(shù)，可通過對組織內(nèi)水分子的彌散運動狀態(tài)表達(dá)來反映腫瘤組織的形態(tài)學(xué)改變、功能性特征；惡性腫瘤代謝旺盛，細(xì)胞增殖速率快，細(xì)胞排列密度高，多表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)外水分子自由擴(kuò)散運動受限，表達(dá)為DWI高信號，表面彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)低信號[4，5].為探尋更全面、客觀、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖彻馨┓暖煰熜ьA(yù)測方式，進(jìn)一步本研究將DWI用于食管癌放療近期療效預(yù)測，具體報道如下.

1 材料和方法

1.1 材料 將2011-01/2014-07間，擬在贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受放療的49例食管鱗癌患者納入研究范圍，其中男性30例，女性19例，年齡47-75歲，平均年齡61.20歲±4.17歲，腫瘤長徑1.45-13.27 cm，平均5.27 cm±1.09 cm，病灶位置分別如下：頸段10例、胸上段19例，胸中段12例，胸下段8例，參照“非手術(shù)治療食管癌臨床分期”[6]，TNMⅠ期7例，Ⅱ期30例，Ⅲ期12例，35例有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，鎖上轉(zhuǎn)移6例，縱膈轉(zhuǎn)移12例，胃左轉(zhuǎn)移10例，肺門區(qū)域轉(zhuǎn)移7例.

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合食管鱗癌診斷要求，并有明確胃鏡咬檢病理佐證；(2)術(shù)前有明確鋇餐造影結(jié)果，有明確可測量病灶；(3)放療前、放療中及放療后MRI、DWI、CT影像資料完整無缺失；(4)均為首次針對食管鱗癌進(jìn)行治療.

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)卡氏評分＜70分；(2)MRI檢查禁忌癥；(3)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)碘對比劑過敏患者；(5)不能配合持續(xù)隨訪患者.

1.2 方法

1.2.1 治療方法：治療設(shè)備為飛利浦Pinnacles3計算機(jī)治療計劃系統(tǒng)，先行CT定位及圖像融合，取仰臥位，雙臂上舉抱頭，平靜呼吸后依次掃描頸部、胸部、上腹部，掃描層厚3 mm、層間距3 mm，掃描上下界分別為胸廓入口、腎臟下極，將所采集圖像上傳至Pinnacle系統(tǒng)，采用Syntegra完成圖像融合，綜合脊髓、椎體、胸骨等重要解剖標(biāo)記點進(jìn)行剛性配準(zhǔn)，再由兩位以上高年資放療科醫(yī)師依據(jù)所得CT影像勾勒腫瘤靶區(qū)(gross target volume，GTV)，包括原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)，依據(jù)所勾勒的GTV層面數(shù)計算病變長度，綜合鋇餐造影、胃鏡咬檢、DEMRI等信息確定最終治療靶區(qū)，再行適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，處方劑量54-67 Gy，評價1.80-2.0 Gy/次，放療頻率為1次/d，5次/wk，PTV 95%體積接受100%以上處方劑量照射，心臟、脊髓所接受最大劑量分別不得＞1500 cGy、4500 cGy.

1.2.2 MRI檢查：設(shè)備為飛利浦Intera 3.0T MRI，先行常規(guī)MRI平掃，掃查范圍、體位參照CT定位；依次完成橫軸位T1WI(TR/TE 140 ms/2.5 ms、翻轉(zhuǎn)角70°、BW 280、矩陣256×256、AVERAGE 2、層厚6 mm、層間隔20%)、T2WI(TR/TE 1580 ms/72 ms、翻轉(zhuǎn)角140°、BW 315、矩陣384×276、AVERAGE 1、層厚6 mm、層間隔20%)、DWI橫軸位(SE-EIP序列，TR/TE 6800 ms/70 ms、BW 260、矩陣128×128、AVERAGE 8、層厚4 mm、層間隔0)，b值0、600 s/mm2，高信號區(qū)視為參考GTV范圍，將對應(yīng)圖像融合獲取ADC圖.記錄ADC影像上食管癌病變、淋巴結(jié)腫大、正常食管的ADC值，選取合適腫瘤層面作為感興趣區(qū)域(ROI)，單個ROI重復(fù)測量三次，取平均值為最終ADC，MRI掃描時間為放療前1 wk、放療中(放療后3 wk)、放療后(放療后6 wk)，記錄對應(yīng)ADC變化值(放療中ADC值-放療前1周ADC值)及放療前中ADC變化率(△ADC = 放療中ADC值-放療前1周ADC值/ADC放療前).

1.2.3 Recist[7]近期療效評價方式：參照放療前影像資料，確認(rèn)放療后原食管病變范圍、區(qū)域淋巴結(jié)，對放療后的食管最大管壁厚度、對應(yīng)淋巴結(jié)長短徑、體積進(jìn)行測量，綜合《腫瘤放射治療學(xué)》中食管癌部分將近期療效分為完全緩解(PR，放療前鋇餐造影、CT所見病灶消失，CT測得病變區(qū)域最大管壁厚度≤1.2 cm)、部分緩解(PR，病灶長徑總和降低30%，CT測得病變區(qū)域最大管壁厚度＞1.2 cm)、疾病穩(wěn)定(SD，病灶長徑總和縮小不足30%，且未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)或病灶長徑增加不足20%，未達(dá)PD標(biāo)準(zhǔn))，疾病進(jìn)展(PD，病灶長徑總和增加20%及以上、或出現(xiàn)新病灶)，CR+PR為客觀有效，PD+SD為客觀無效.

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，病變食管長度、ADC值、△ADC等計量資料用mean±SD表示，采用獨立樣本t檢驗行兩兩比較，多組計量資料用F方差分析，計數(shù)資料用%表達(dá)，行χ2檢驗，并以ADC變化值、ADC變化率為檢驗變量，療效為狀態(tài)變量繪制ROC曲線分析ADC變化值、ADC變化率對食管癌近期療效的預(yù)測價值；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 放療前、放療中、放療后49例患者食管病變長度比較 49例患者放療前、放療中、放療后食管病變長度比較 放療中、放療后食管病變長度均顯著縮短，較放療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；結(jié)合放療前、后食管病變長度，參照Recist實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解11例，部分緩解27例，11例SD，PD 0例，客觀有效38例，客觀無效11例，見表1.

表1 放療前、放療中、放療后49例患者食管病變長度比較(mean±SD, cm)

表2 放療前、放療中食管病變表觀擴(kuò)散系數(shù)值比較(mean±SD)

表3 不同化療療效患者表觀擴(kuò)散系數(shù)值比較(mean±SD)

2.2 放療前、放療中食管病變ADC值比較 放療中ADC平均值顯著高于放療前一周時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2.

2.3 不同化療療效患者ADC值比較 客觀有效組、客觀無效組放療前ADC值比較無差異；但客觀有效值放療中ADC值、放療后ADC值、△ADC均顯著高于客觀無效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3.

2.4 ROC曲線分析ADC變化值、△ADC早期預(yù)測放療療效的敏感閥值 經(jīng)ROC曲線下分析，ADC變化值ROC曲線下面積為0.950，△ADC為0.941，當(dāng)ADC變化值為0.280×10-3mm2/s時，ADC變化值預(yù)測食管癌放療療效的敏感度為88.47%、特異度為100.00%、準(zhǔn)確度為86.17%、陽性預(yù)測值為95.77%、陰性預(yù)測值僅為39.92%；而當(dāng)以22.38%為ADC臨界點時，ADC值預(yù)測放療的敏感度為84.57%、特異度為100.00%、準(zhǔn)確度為86.17%、陽性預(yù)測值為100.00%、陰性預(yù)測值為43.04%，見圖1.

3 討論

于無手術(shù)機(jī)會的中晚期食管癌患者而言，放療是取得生存獲益的主要治療方案，于放療療效佳患者，可繼續(xù)放療會手術(shù)治療，而對療效不佳患者，則應(yīng)及時調(diào)整治療方案，考慮靶向或免疫治療、早期手術(shù)干預(yù)等，以最大限度提升治療有效率，延長生存期[8].但當(dāng)前用于評價腫瘤疾病治療療效的Rescis是基于形體學(xué)的改變，但因腫瘤體積縮小的滯后性、加之食管為形態(tài)不規(guī)則的空腔臟器，因此，基于形體學(xué)的Rescist療效評價標(biāo)準(zhǔn)并不適用[9].

研究指出，組織器官含水量變化有關(guān)的病理生理學(xué)改變要早于腫瘤形態(tài)學(xué)變化，而DWI則可有效表達(dá)組織水分子彌散活動情況，基于DWI的ADC值可對水分子擴(kuò)散程度進(jìn)行量化[10].通常來說，惡性腫瘤細(xì)胞增殖活躍，故腫瘤組織細(xì)胞數(shù)量要多于正常細(xì)胞，最終發(fā)生形態(tài)改變，導(dǎo)致細(xì)胞外容積減少，限制水分子擴(kuò)散，對應(yīng)ADC值處于低水平；而放療后腫瘤細(xì)胞膜被破壞，細(xì)胞壞死溶解，血管內(nèi)皮生長因子大量釋放，致使血管通透性增加，細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，水分子擴(kuò)散也隨即增加，ADC值則相應(yīng)上升，既往有學(xué)者將其用于顱內(nèi)腫瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌等的化療療效評級均取得滿意結(jié)果[11-14]，這一變化趨勢在本研究亦得以體現(xiàn)，研究顯示，較放療前，放療中ADC值明顯上升，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與[15]的報道相符，進(jìn)一步證實DWI用于食管癌化療療效評估有重要價值.

圖1 表觀擴(kuò)散系數(shù)變化值、表觀擴(kuò)散系數(shù)變化率早期預(yù)測放療療效的ROC曲線分析.

同時，放療后，腫瘤形態(tài)學(xué)在早期可因組織炎癥反應(yīng)出現(xiàn)假陽性，加之放療后食物黏膜反應(yīng)仍十分顯著，行內(nèi)窺鏡等有創(chuàng)檢查并不適用，且食管黏膜表面大量纖維蛋白滲出物也導(dǎo)致腫瘤組織采集困難，從而出現(xiàn)假陰性[16]，因此，為獲取最大限度的Rescist療效評價效能，研究以放療結(jié)束4 wk后MRI檢查所測得的食管長度為客觀評價表標(biāo)準(zhǔn)，并以客觀有效、客觀無效暴露分組，客觀有效組放療中、放療后的ADC值均高于客觀無效組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義.進(jìn)一步經(jīng)ROC曲線確定ADC敏感閥值，以0.280×10-3mm2/s為ADC變化值臨界點時，ADC變化值預(yù)測放療的敏感度為88.47%、特異度為100.00%、準(zhǔn)確度為86.17%、陽性預(yù)測值為95.77%、陰性預(yù)測值僅為39.92%；王瀾等[17]的報道放療第三周時ADC預(yù)測食管癌放療近期療效的ROC曲線下面積0.857，閥值2.02×10-3mm2/s，亦提示ADC用于食管癌患者放療近期療效預(yù)測有重要臨床價值，但本研究主要基于ADC變化值、變化率等預(yù)測，充分考慮放療后病灶病理生理變化過程；且其研究中未分析△ADC最佳閥值，而本研究以22.38%為臨界點時，△ADC值預(yù)測放療的敏感度為84.57%、特異度為100.00%、準(zhǔn)確度為86.17%、陽性預(yù)測值為100.00%、陰性預(yù)測值為43.04%.當(dāng)前研究雖在ADC預(yù)測食管癌放療近期療效的最佳閥值上存在一定差異，且無統(tǒng)一規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，但張安度等[18]的報道也指出，經(jīng)多因素Cox模型分析ADC或可為預(yù)測食管癌預(yù)后的獨立因素，可有效預(yù)測食管癌治療反應(yīng)及預(yù)后，由此也可見，DWI用于預(yù)測食管癌治療的近期療效有重要意義，但仍需大量臨床試驗予以持續(xù)補(bǔ)充及完善.

總之，DWI用于食管癌放療近期療效預(yù)測有重要價值，但本研究也存在一定不足之處，如樣本數(shù)量相對狹窄對統(tǒng)計學(xué)的影響、未對ADC值與食管癌疾病進(jìn)展及長期生存的相關(guān)性進(jìn)行探究，總而言之，ADC用于食管癌治療療效的預(yù)測值得探究，仍有極大深入探究空間，需大量臨床試驗予以持續(xù)補(bǔ)充及完善.

文章亮點

實驗背景

食管癌精確放療的臨床價值已然明確，但在療效評價上多沿用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，不具時效性優(yōu)勢.而當(dāng)前基于食管癌療效評價的臨床報道雖并不少見，但針對性研究彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)對食管癌近期放療療效預(yù)測價值類報道鮮見，本研究擬通過分析DWI對食管癌近期放療療效預(yù)測價值，為食管癌的臨床治療提供理論依據(jù).

實驗動機(jī)

本研究著重分析食管癌患者放療不同階段及不同療效等級患者不同時間段的表觀彌散系數(shù)變化情況，并通過對上述資料繪制受試者工作特征曲線明確表觀彌散系數(shù)變化值及變化率對食管癌療效的預(yù)測價值，為食管癌患者后續(xù)治療方案的制定提供參考意見.

實驗?zāi)繕?biāo)

本研究通過分析食管癌患者放療不同階段及不同療效等級患者不同時間段的表觀彌散系數(shù)變化情況、ROC曲線繪制明確DWI或可用于評價食管癌放療近期療效，并具高特異度及高陽性預(yù)測效能，臨床或可依據(jù)這一參數(shù)值預(yù)測食管癌療效，對預(yù)測療效不佳患者及時更改治療方案，以獲取最佳治療獲益.

實驗方法

本研究重點在于繪制ROC曲線，ROC曲線能可有效識別任意界限值時的對疾病的識別能力，且ROC曲線越靠近左上角，試驗的準(zhǔn)確性就越高，最靠近左上角的ROC曲線的點是錯誤最少的最好闕值，其假陽性和假陰性的總數(shù)最少，ROC曲線下的面積越大，則哪一種試驗的診斷預(yù)測價值越佳.

實驗結(jié)果

本研究中食管癌患者放療中、放療后食管病變長度較放棄均顯著縮短，客觀有效率達(dá)77.55%，且放療中表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)平均值顯著高于放療前一周時；同時，客觀有效組放療中ADC值、放療后ADC值、ADC變化率(△ADC)均顯著高于客觀無效組，經(jīng)ROC曲線下分析，ADC變化值、△ADC ROC曲線下面積分別為0.950、0.941，提示均可對食管癌放療療效發(fā)揮一定預(yù)測價值，或可為食管癌患者臨床治療方案的制定提供更高價值影像學(xué)參考意見.

實驗結(jié)論

基于DWI參數(shù)預(yù)測食管癌放療療效，不僅可為食管癌患者放療治療、療效預(yù)測及后續(xù)治療方案的制定提供參考意見，亦可進(jìn)一步補(bǔ)充及完善當(dāng)前食管癌的療效評價方式，規(guī)范食管癌放療療效評價.

展望前景

本研究樣本量狹窄，且未進(jìn)一步分析ADC值與食管癌進(jìn)展及長期生存的關(guān)系.本研究未來研究的方向是探究ADC值與遠(yuǎn)期療效、疾病復(fù)發(fā)等的關(guān)系，進(jìn)一步印證本研究結(jié)論.本研究未來研究的最佳方法是擬采集更大樣本量后設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯克悸?，避免樣本量限制所引起的統(tǒng)計學(xué)核算誤差、進(jìn)一步規(guī)范統(tǒng)計學(xué)分析，最大限度排除病情分期、病理類型等混雜因素對研究結(jié)果的影響；并擬對研究對象進(jìn)行長時程隨訪，進(jìn)一步明確DWI相關(guān)參數(shù)與食管癌患者疾病進(jìn)展、長期生存間的相關(guān)性，持續(xù)補(bǔ)充及完善本次研究結(jié)論.