楊 哲，李建基，黃贊松

楊哲，李建基，右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院 廣西壯族自治區(qū)百色市533000

黃贊松，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 廣西壯族自治區(qū)百色市 533000

核心提要：自索拉非尼問(wèn)世后，靶向治療成為肝癌治療的熱點(diǎn)，許多研究相繼開展，但均未取得明顯效果.近兩年肝癌靶向藥物有較大進(jìn)展，出現(xiàn)了新的一線及二線肝癌靶向藥物，逐漸成為新的治療方向，在未來(lái)有極大的發(fā)展?jié)摿?

0 引言

原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，國(guó)內(nèi)資料顯示，在年齡小于60歲的人群中，肝癌是最常見(jiàn)的癌癥，也是導(dǎo)致男性癌癥患者死亡的主要原因[1].肝癌在發(fā)病早期往往沒(méi)有明顯臨床癥狀及體征，在出現(xiàn)明顯癥狀而就診時(shí)，肝癌很可能已經(jīng)進(jìn)展到中晚期(巴塞羅那分期為B期、C期或D期).由于中國(guó)的肝癌患者大部分有乙型肝炎病毒感染，在晚期肝癌時(shí)其肝功能常受損嚴(yán)重且全身狀態(tài)較差，失去了手術(shù)治療機(jī)會(huì).這部分患者只能進(jìn)行放/化療、局部介入或生物治療等，但預(yù)后往往不佳[2].靶向藥物是近年腫瘤治療研究的熱點(diǎn)，因其良好的特異性、高效性及耐受性而備受關(guān)注.索拉非尼(Sorafenib)是一種多激酶抑制劑，早先進(jìn)行的SHARP研究[3]、 研究[4]強(qiáng)有力地證明了索拉非尼對(duì)于中晚期肝癌的療效及安全性.索拉非尼也因此成為了第一個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)與歐洲藥品評(píng)價(jià)局(European Medicines Evaluation Agency，EMEA)批準(zhǔn)用于晚期肝癌患者的靶向藥物.在索拉非尼取得成功以后，大家對(duì)肝癌靶向藥物的研究熱情高漲，各類研究結(jié)果不斷見(jiàn)諸報(bào)道，尤其在近兩年，針對(duì)肝癌靶向藥物研究取得許多重大成果，索拉非尼不再是一線藥物唯一的選擇，并且發(fā)現(xiàn)了可供備選的二線藥物，極大改善了肝癌患者的預(yù)后.本文對(duì)部分肝癌靶向藥物相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，并闡述近年來(lái)的肝癌靶向藥物藥物治療試驗(yàn)與臨床研究進(jìn)展.

1 肝癌靶向藥物相關(guān)信號(hào)通路

1.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)通路是目前研究較多的分子通路，是由Napoleone Ferrara于1989年發(fā)現(xiàn)的，在新生血管形成中扮演了非常重要的角色，其家族包括VEGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF).目前已知包括肝癌在內(nèi)的許多腫瘤細(xì)胞均可大量表達(dá)VEGF，可作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)并通過(guò)酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞分化和血管形成.有研究發(fā)現(xiàn)在下調(diào)VEGF表達(dá)時(shí)，肝癌細(xì)胞的增殖會(huì)受到明顯抑制[5，6].此外還有更多的證據(jù)提示VEGF與肝癌的惡性行為(腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等)具有密切關(guān)系[7].

1.2 表皮生長(zhǎng)因子通路 表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)最早是由Stanley Cohen、Rita Levi-Montalcini于1962年發(fā)現(xiàn)的，它可直接誘導(dǎo)表皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此命名為EGF.它在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)，并使細(xì)胞分化的基因表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng).其受體EGF受體(EGF receptor，EGFR)屬于酪氨酸激酶受體的一種，是人類表皮細(xì)胞中正常的表達(dá)成分之一.EGFR常通過(guò)以下信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用：絲裂原活化蛋白激酶-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases-extracellular regulated protein kinases，MAPK-ERK)途徑、磷脂酰肌醇三激酶-蛋白激酶B(phosphoinositide-3 kinase-protein kinase B，PI3K-PKB)途徑、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducers and activators of transcription，STAT3)途徑.它通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)及分裂，在惡性腫瘤細(xì)胞增殖、損傷修復(fù)、侵襲、血管形成等多方面起到了重要的作用，近年來(lái)EGFR與其同一家族的人表皮生長(zhǎng)因子(human epidermal growth factor receptor，HER)成為了目前腫瘤研究的熱點(diǎn).有研究發(fā)現(xiàn)EGFR不但在肝癌組織中有大量表達(dá)，而且與VEGF的陽(yáng)性表達(dá)呈正相關(guān)的關(guān)系，可能在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中與VEGF一同發(fā)揮了協(xié)同作用[8].

1.3 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子通路 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)通過(guò)作用于其受體(FGF receptor，F(xiàn)GFR)，在胚胎形成、創(chuàng)傷修復(fù)、血管生成等過(guò)程中，發(fā)揮著很重要的作用.FGFR屬于受體酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinases，RTKs)，包含有四種亞型(FGFR-1、2、3、4).FGFRs活化后可激活下游的信號(hào)通路：MAPK信號(hào)通路與FGFR介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)，PI3K/AKT信號(hào)通路與細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和存活相關(guān).在2013年ASCO就認(rèn)為關(guān)于FGF的研究可改善腫瘤患者治療及生活質(zhì)量.近年許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FGF/FGFR信號(hào)通路是腫瘤的驅(qū)動(dòng)因子，與腫瘤增殖、分化關(guān)系密切.施露等[9]發(fā)現(xiàn)FGF19在肝癌中表達(dá)明顯高于癌旁組織，F(xiàn)GF19低表達(dá)的患者擁有更長(zhǎng)的生存時(shí)間，說(shuō)明FGF19蛋白表達(dá)與肝癌細(xì)胞的侵襲能力及生存時(shí)間有關(guān).

1.4 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子通路 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)是其受體c-Met(Cellular-mesenchymal to epithelial transition factor)的唯一天然配體，兩者結(jié)合后對(duì)肝細(xì)胞的增殖具有很強(qiáng)的促進(jìn)作用.c-Met受體與HGF結(jié)合后會(huì)進(jìn)一步激活下游的MAPK、PI3K-Akt、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)以及核因子κB(nuclear factor of kappa B，NF-κB)等通路從而發(fā)揮作用.既往的研究結(jié)論認(rèn)為HGF對(duì)肝炎治療有一定作用，甚至可以抑制肝癌發(fā)展.但后來(lái)的研究逐漸發(fā)現(xiàn)HGF/c-Met在人體中會(huì)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增值與發(fā)展.c-Met受體在不同肝癌細(xì)胞中會(huì)有不同的表達(dá)，與腫瘤的惡性程度緊密相關(guān)，在上皮表型的肝癌細(xì)胞呈較低水平的表達(dá)，由間葉細(xì)胞組成的肝癌細(xì)胞中則表達(dá)水平較高[10].

1.5 MAPK信號(hào)通路 MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)信號(hào)系統(tǒng)存在于大部分哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)，對(duì)細(xì)胞的生命過(guò)程有重要影響.其包括四個(gè)信號(hào)通路，分別是ERK、RAF、JNK以及p38等[11]，ERK最早被證實(shí)可以介導(dǎo)絲裂原的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但近年的研究提示多種物質(zhì)均可通過(guò)不同的途徑激活此信號(hào)通路，Raf1蛋白激酶就是其中之一，RAF是于20世紀(jì)80年代在豬肉瘤病毒中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白，隨后發(fā)現(xiàn)其原癌基因c-raf-1也存在于正常細(xì)胞中，并且受其編碼的蛋白也存在于多種細(xì)胞中.生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞因子受體等通道激活均可激活Raf，進(jìn)而激活下游的MAPK，起到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡及分化的作用[12].

1.6 磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，是PI3K/Akt信號(hào)通路下游的一種重要的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，是雷帕霉素的作用位點(diǎn)，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝、控制細(xì)胞轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及自噬，還參與了細(xì)胞的免疫抑制.它其中一部分與PI3K的催化域同源從而具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性，能夠磷酸化蛋白底物的對(duì)應(yīng)殘基從而發(fā)揮作用.有研究發(fā)現(xiàn)該通路與新生腫瘤血管的關(guān)系十分密切[13]并且可以通過(guò)抑制該通路來(lái)減少腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[14].

由上可見(jiàn)，原發(fā)性肝癌治療相關(guān)的信號(hào)通路較多(圖1)，靶向藥物可選擇性阻斷其中一種或數(shù)種信號(hào)通路，從而靶向性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng).

2 靶向藥物研究進(jìn)展

2.1 多靶點(diǎn)激酶抑制劑

2.1.1 索拉非尼(Sorafenib)：索拉非尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，它可作用于VEGFR (包括VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptors，PDGF-R)、RAS/RAF/MAPK/ERK信號(hào)通路、原癌基因c-KIT、Fms樣酪氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)lt-3)等，起到阻止HCC細(xì)胞增值以及阻止血管生成的雙重作用.索拉非尼是晚期肝癌的一線治療藥物，為進(jìn)一步挖掘索拉非尼的療效，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)開展了一系列以索拉非尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療研究.

大規(guī)模的START試驗(yàn)證明了索拉非尼聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞灌注化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)的療效安全性[15].一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究對(duì)比索拉非尼單藥(s-m組)與索拉非尼聯(lián)合局部治療(包括動(dòng)脈內(nèi)化療及局部放射治療，s-lrts組)晚期肝癌患者的療效，在290名患者中，s-lrts組的總體生存期(overall survival，OS)(8.5 mo)和無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)(5.3 mo)比s-m組要長(zhǎng).并且在無(wú)論是否合并肝外轉(zhuǎn)移及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，s-lrts組的OS均比s-m組要長(zhǎng)(不合并轉(zhuǎn)移：18.0 mo：7.8 mo，合并肝外及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：8.3 mo：4.8 mo).并且治療中發(fā)現(xiàn)s-lrts組沒(méi)有增加額外的毒性反應(yīng)[16]，可以看到TACE聯(lián)合索拉非尼的療效顯著，若患者無(wú)TACE相關(guān)禁忌癥，是一種療效頗佳的晚期肝癌綜合治療方法.一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究以評(píng)價(jià)索拉非尼聯(lián)合mFOLFOX化療的有效性及安全性，結(jié)果顯示中位疾病進(jìn)展期(median time to progression，mTTP)為7.7 mo，客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)為18%，mOS為16.1 mo，均優(yōu)于早先進(jìn)行的SHARP試驗(yàn)(mTTP為5.5 mo，ORR為2%，mOS為10.7 mo)，且沒(méi)有表現(xiàn)出過(guò)大的肝毒性，該研究中患者的預(yù)后與高水平VEGFR-1表達(dá)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及CD56dimNK細(xì)胞的升高有關(guān)，為預(yù)測(cè)預(yù)后提供了新的途徑[17].

索拉非尼作為晚期肝癌的一線治療藥物，提高腫瘤對(duì)索拉非尼敏感性的研究成為該藥基礎(chǔ)研究的重點(diǎn).Guan等[18]研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中TSC-AKT級(jí)聯(lián)反應(yīng)程度反應(yīng)了其對(duì)于索拉非尼的耐藥性大小，TSC-2的表達(dá)與預(yù)后成負(fù)相關(guān)的關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸能夠降低AKT活性，減少了上皮細(xì)胞黏附分子細(xì)胞的數(shù)量，可以改善對(duì)索拉非尼耐藥型HCC的預(yù)后.Dong等[19]對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia inducible factor-1，HIF-2α)進(jìn)行研究，結(jié)果提示環(huán)氧化酶-2/前列腺素-2(cyclooxygenase-2/prostaglandin E-2，COX-2/PGE-2)提高了HIF-2α的活性，間接引起VEGF、細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin-D1)和TGF-α/EGFR通路活性增強(qiáng)，從而介導(dǎo)肝癌的發(fā)生，也降低了對(duì)索拉非尼的敏感性，提示了特異性COX-2抑制劑在治療肝癌方面的潛力.Sun等[20]發(fā)現(xiàn)索拉非尼可以明顯增強(qiáng)肝癌細(xì)胞中MT-1G的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)從而導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生，通過(guò)基因和藥理的方式抑制MT-1G的表達(dá)能夠增強(qiáng)索拉非尼在體外和腫瘤移植模型中的抗癌活性，這是一種新的索拉非尼耐藥機(jī)制.

圖1 肝癌靶向治療相關(guān)的重要信號(hào)通路.

2.1.2 瑞戈非尼(Regorafenib)：其結(jié)構(gòu)與索拉非尼類似，可作用于血管生成和腫瘤發(fā)生的相關(guān)靶點(diǎn)，包括VEGFR-2和-3、人血管生成素受體酪氨酸激酶-2(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains 2，TIE-2)、PDGFR-β、b FGFR-和原癌基因Ret、c-Kit、c-Raf等，從而發(fā)揮抗腫瘤作用.已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、經(jīng)系統(tǒng)治療后病情進(jìn)展的胃腸道間質(zhì)腫瘤等的治療.

Bruix等[21]進(jìn)行的國(guó)際性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究中，瑞戈非尼作為二線方案取得了令人鼓舞的效果，接受瑞戈非尼治療的肝癌患者mOS為10.6 mo，而安慰劑組則為7.8 mo，明顯提高了生存期，因此瑞戈非尼已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)肝癌靶向治療的二線藥物，使得肝癌的靶向治療體系擁有了“第二梯隊(duì)”.D’Alessandro等[22]發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡能夠被EGF所阻斷，且相關(guān)癌細(xì)胞遷移、入侵的減少效應(yīng)也會(huì)被EGF抑制，提示瑞戈非尼與EGF、EGFR及其下游途徑的抑制劑或者抗血小板藥物聯(lián)合使用可能有更好的抗癌效果，但其實(shí)際效果仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)檢驗(yàn).另有研究發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼可通過(guò)解除SHP-1結(jié)構(gòu)域中的N-SH2自動(dòng)抑制并同時(shí)抑制p-STAT3信號(hào)來(lái)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，該研究還發(fā)現(xiàn)在晚期肝癌和低分化腫瘤患者中STAT3的表達(dá)水平更高，STAT有可能成為HCC的預(yù)后標(biāo)志物及瑞戈非尼的藥物敏感篩選標(biāo)志物[23].

2.1.3 樂(lè)伐替尼(Lenvatinib)：樂(lè)伐替尼作為一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑可作用于VERGR-1、VERGR-2、VERGR-3、RET、FGFR(1- 4)、c-KIT、PDGFR-α和PDGFR-β等位點(diǎn)，能夠同時(shí)抑制腫瘤的新生血管形成及腫瘤細(xì)胞的增殖.Kudo等[24]最新公布的研究中對(duì)比了樂(lè)伐替尼和索拉非尼的療效及安全性，結(jié)果顯示樂(lè)伐替尼組的mOS(13.6 mo)與索拉非尼組(12.3 mo)沒(méi)有明顯差異，而樂(lè)伐替尼則在PFS(7.4 mo：3.4 mo)、TTP(8.9 mo：3.7 mo)、ORR(24.1%：9.2%)方面全面優(yōu)于索拉非尼，且兩種藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)，此研究結(jié)果的公布令人為振奮，提示樂(lè)伐替尼作為一線藥物的療效及安全性絲毫不遜色于索拉非尼，因此樂(lè)伐替尼也被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)成為治療肝癌的第二個(gè)一線靶向藥物[25]，大有全面超越索拉非尼的趨勢(shì)，但目前一線藥物首選索拉非尼還是樂(lè)伐替尼，仍然需要研究進(jìn)一步找出差異，明確不同選擇的獲益大小.Kimura等[26]研究了樂(lè)伐替尼和程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)抗體聯(lián)合使用，以了解樂(lè)伐替尼的抗腫瘤與免疫調(diào)節(jié)活性，研究發(fā)現(xiàn)在小鼠中樂(lè)伐替尼的抗腫瘤活性聯(lián)合PD-1抗體后得到增強(qiáng)，具有更好的腫瘤消退率和反應(yīng)率，樂(lè)伐替尼聯(lián)合PD-1抗體的方案值得進(jìn)一步研究.

2.2 血管生長(zhǎng)因子通路抑制類藥物

2.2.1 貝伐單抗(Bevacizumab)：是一種能作用在人VEGF的重組人源化單克隆IgG1抗體，貝伐單抗可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合進(jìn)而抑制其活性，起到阻斷腫瘤血管生成的作用.是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成藥物.已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療.

Hsu等[27]研究了貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼晚期肝癌患者安全性與有效性，以PFS = 16 wk為主要終點(diǎn)，達(dá)到終點(diǎn)的病例為35.3%，mPFS為2.9 mo，mOS為10.7 mo.主要不良反應(yīng)有皮疹、痤瘡(10%)，腹瀉(6%)和胃腸道出血(4%)，表現(xiàn)出良好的適應(yīng)與耐受性.DE Pasquale等[28]報(bào)道了5名兒童肝癌患者接受貝伐單抗聯(lián)合鉑類化療的研究，結(jié)果54 mo后4名患者仍存活，OS范圍為20-85 mo，由于僅納入5例兒童肝癌患者，其療效需進(jìn)一步驗(yàn)證.

2.2.2 雷莫蘆單抗(Ramucirumab)：是作用于VEGFR-2的人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可以干擾配體與VEGFR-2的結(jié)合從而抑制腫瘤的新生血管形成.Zhu等[29]進(jìn)行的REACH研究，顯示雷莫蘆單抗作為二線治療藥物并沒(méi)有顯著提高晚期肝癌患者的生存期，雷莫蘆單抗組OS為9.2 mo，安慰劑組為7.6 mo，但在甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)≥400 ng/mL的患者中能顯著提高其生存期(7.8 mo：4.2 mo).根據(jù)肝功能進(jìn)行分組后的分析表明，雷莫蘆單抗只能改善child-pugh評(píng)分為5分和6分的患者的總體生存率[30].對(duì)REACH研究中日本人亞組的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，同樣也發(fā)現(xiàn)了在AFP≥400 ng/mL的患者中，雷莫蘆單抗能夠?yàn)榛颊邘?lái)更大的獲益[31]，提示AFP的表達(dá)水平可能是雷莫蘆單抗治療的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo).隨后的REACH-2研究對(duì)此開展針對(duì)性的探索，初步結(jié)果在2018年的ASCO年會(huì)上得到公布[32]，雷莫蘆單抗組相對(duì)安慰劑組擁有更長(zhǎng)的OS(8.5：7.3)，雷莫蘆單抗對(duì)AFP明顯升高的肝癌患者獲益更加明顯，對(duì)于該類患者雷莫蘆單抗將可能成為有效的二線治療藥物.

2.2.3 bd0801：中國(guó)新發(fā)現(xiàn)的抗VEGF單克隆抗體bd0801在體內(nèi)體外均能抑制肝癌細(xì)胞的增值并誘導(dǎo)凋亡，其機(jī)制可能為BD0801可抑制AKT、ERK1/2、磷酸化Rb基因及Cyclin D1的表達(dá).該研究還發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)及體外BD0801均比貝伐單抗有更強(qiáng)的抑制細(xì)胞生長(zhǎng)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[33]，BD0801很有希望成為新型國(guó)產(chǎn)抗肝癌藥物.

2.3 EGF通路抑制類藥物

2.3.1 拉帕替尼(Lapatinib)：為新型的酪氨酸酶抑制劑，能夠通過(guò)抑制EGFR以及HER2這兩種受體起到抑瘤作用，常與卡培他濱聯(lián)合治療晚期乳腺癌.有研究提示拉帕替尼能夠誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡從而抑制肝癌生長(zhǎng)，其可能成為新型的抗肝癌藥物[34].Chen等[35]發(fā)現(xiàn)拉帕替尼可通過(guò)誘導(dǎo)ErbB3(也稱HER3)表達(dá)增強(qiáng)HCC細(xì)胞對(duì)EGFR/ErbB2抑制劑的敏感性，提示拉帕替尼與其他EGFR / ErbB2抑制劑聯(lián)合使用有可能獲得更好的療效.

2.3.2 西妥昔單抗(Cetuximab)：是抗EGFR的IgG1單克隆抗體，可以與EGFR的配體轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-α，TGF-α)、EGF進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，并最終與EGFR結(jié)合，阻止其異?；罨?，從而抑制腫瘤進(jìn)展.有研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素的治療顯著地恢復(fù)了HCC細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗的敏感性，并降低該細(xì)胞中的mTOR信號(hào)表達(dá)[36].另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)了西妥昔單抗與雷帕霉素的協(xié)同作用，提示EGFR和PI3K/Akt信號(hào)通路抑制劑聯(lián)合治療可能是治療肝癌的一種新方法[37].Xue等[38]報(bào)道Let-7a和STAT3這兩個(gè)信號(hào)通路在提高肝癌細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗的敏感性方面有功能上的聯(lián)系，為西妥昔的耐藥機(jī)制研究提供了新思路.

2.4 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子通路抑制類藥物

2.4.1 Tivantinib：是一種口服的高選擇性C-met抑制劑，對(duì)多種腫瘤均有不同程度療效，它的抗腫瘤機(jī)制包括抑制靶點(diǎn)酪氨酸激酶、蛋白激酶、C-met受體酪氨酸激酶以及抑制腫瘤血管生成.Tivantinib安全性的研究結(jié)果提示其不良反應(yīng)是可控的、輕微的，并表現(xiàn)出了一定的抗瘤活性[39].一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、二期研究中，Tivantinib作為二線藥物對(duì)比安慰劑治療擁有更長(zhǎng)的TTP(1.6 mo：1.4 mo)，在MET高活性的腫瘤中，Tivantinib組的mTTP更長(zhǎng)(2.7 mo：1.4 mo)，提示Tivantinib成為二線治療藥物的潛力[40].但隨后的METIV-HCC試驗(yàn)[41]得出了相反的結(jié)論，此研究共納入340名患者，均通過(guò)病理檢測(cè)確定其腫瘤為MET高活性表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)tivantinib組與安慰劑組相比并未擁有更長(zhǎng)的生存時(shí)間(mOS：8.4 mo：9.1 mo)，目前看來(lái)，Tivantinib作為一種MET抑制劑對(duì)于晚期肝癌患者的療效并不明確.

表1 部分肝癌治療靶向藥物試驗(yàn)狀態(tài)

2.4.2 卡博替尼(Cabozantinib)：是一種原癌基因(RET)、c-Met及VEGFR抑制劑，可以抑制多種腫瘤靶點(diǎn).2012年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療晚期甲狀腺髓樣癌.在Kelley報(bào)道的一項(xiàng)二期、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，12周達(dá)到部分緩解(partial response，PR)的為66%，結(jié)果提示卡博替尼提高了肝癌患者的PFS(試驗(yàn)組及安慰劑組的mOS為2.5 mo、1.4 mo)并能降低AFP水平[42].更大規(guī)模的研究中納入了707例經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療仍出現(xiàn)進(jìn)展的肝癌患者，結(jié)果顯示卡博替尼組的OS及PFS均優(yōu)于安慰劑組(mOS：10.2 mo：8.0 mo，PFS：5.2 mo：1.9 mo)，提示卡博替尼能夠使之前接受過(guò)系統(tǒng)治療仍進(jìn)展的晚期肝癌患者獲益[43].

2.5 mTOR通路抑制類藥物 雷帕霉素(Rapamycin，Sirolimus)與依維莫司(Everolimus)均為口服的mTOR抑制劑，依維莫司是雷帕霉素的衍生物.已有研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素對(duì)于晚期肝癌患者有一定療效(mTTP為3.8 mo，mOS為6.6 mo)[44]，早期也發(fā)現(xiàn)了依維莫司對(duì)于肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)及腫瘤新生血管形成起到了明顯的抑制作用[45]，然而進(jìn)一步多個(gè)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明，單獨(dú)使用依維莫司[46]或是與聯(lián)合索拉非尼進(jìn)行治療[47]，均無(wú)法使患者得到更多的獲益.但近來(lái)發(fā)現(xiàn)，mTOR拮抗劑與雄激素受體拮抗劑聯(lián)合使用對(duì)治療肝癌具有協(xié)同作用[48]，這兩種藥物組合的療效值得進(jìn)一步檢驗(yàn).

2.6 其他類型靶向藥物

2.6.1 硼替佐米(bortezomib)：是第一個(gè)在臨床得到應(yīng)用的可逆性蛋白酶體抑制劑，它是一種二肽硼酸鹽，可以與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合來(lái)抑制其26S亞基的活性，從而抑制與細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá).硼替佐米聯(lián)合腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)可以選擇性誘導(dǎo)肝腫瘤細(xì)胞凋亡，但在健康的肝細(xì)胞中卻不會(huì)引起凋亡，為肝癌治療提供了一種新的探索方向[49].

2.6.2 納武單抗(Nivolumab)：是PD-1的人源化單克隆抗體，可以阻止PD-1與程序性細(xì)胞死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)及程序性細(xì)胞死亡受體-配體 1(programmed cell death-ligand 2，PD-L2)發(fā)生相互作用，啟動(dòng)PD-1信號(hào)通路相關(guān)的免疫反應(yīng)，使得T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性及免疫應(yīng)答得以恢復(fù)，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖及殺傷腫瘤細(xì)胞的作用.納武單抗在2015年被FDA批準(zhǔn)用于無(wú)法切除或有轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，隨后在轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌上也得到應(yīng)用，收到了良好的療效.隨著PD-1通路藥物在許多腫瘤治療上相繼取得成功，其對(duì)于肝癌治療的潛力也正逐漸被開發(fā).Check Mate 040研究共262名患者參與研究(包括既往曾接受過(guò)索拉非尼治療的患者)，其中完成劑量遞增試驗(yàn)的為48名，完成劑量擴(kuò)展試驗(yàn)的為214名，在劑量遞增試驗(yàn)中的發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)率為25%(12例)，劑量擴(kuò)展試驗(yàn)中，納武單抗的客觀有效率為20%，疾病控制率為64%，9 mo的生存期達(dá)74%，無(wú)進(jìn)展生存期的中位數(shù)為4.0 mo，結(jié)果顯示納武單抗應(yīng)用于晚期肝癌患者的安全性及有效性[50]，許多國(guó)家在2017年批準(zhǔn)了其用于晚期肝癌的二線治療[51].納武單抗由于其獨(dú)特的抗癌通路，是目前對(duì)多靶點(diǎn)激酶抑制劑耐藥患者的新選擇，即使服用過(guò)多種TKIs后發(fā)生耐藥，納武單抗仍然能夠產(chǎn)生抗癌作用.以PD-1通路藥物為代表的免疫治療正在迅速發(fā)展，眾多該類新藥試驗(yàn)正在開展，未來(lái)在肝癌治療上的表現(xiàn)非常值得期待.

3 結(jié)論

肝癌，作為一種全世界范圍內(nèi)高發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，給人類帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)、精神負(fù)擔(dān)，而傳統(tǒng)療法對(duì)于晚期肝癌收效甚微，晚期肝癌如何治療才能最大獲益是我們長(zhǎng)期的困擾.靶向藥物的誕生，特別是索拉非尼的成功為肝癌的治療翻開了新的篇章，許多靶向藥物的研究相繼開展(表1)，但到目前為止，取得明確療效的靶向藥物依然只有寥寥2-3種.究其原因，是因?yàn)楦伟┌l(fā)生發(fā)展的因素眾多，在進(jìn)展過(guò)程中多種信號(hào)通路均發(fā)揮著不同的作用，單一的抑制某一通路難以帶來(lái)預(yù)期的效果，靶向治療若想進(jìn)一步發(fā)展，需要明確能夠促進(jìn)肝癌進(jìn)展的主要通路，從而在其主要通路上進(jìn)行治療.

目前腫瘤的治療仍以綜合治療為主，要想提高靶向治療的療效，不但要在提高藥物靶向性、尋找最佳劑量及療程等方面加強(qiáng)研究，還要大力發(fā)掘靶向藥物結(jié)合其他治療方法的潛力，發(fā)揮各自所長(zhǎng)、綜合施治.并進(jìn)一步尋找預(yù)測(cè)靶向藥物敏感的標(biāo)記物，在治療前就能為不同的患者定制個(gè)體化的治療方案，以期省時(shí)省力達(dá)到精準(zhǔn)治療的效果.靶向藥物治療用于肝癌治療只有十余年的歷史，肝癌靶向的道路剛起步不久，仍然需要長(zhǎng)時(shí)間大量基礎(chǔ)及臨床研究將其治療體系逐漸完善，隨著研究的逐漸深入，相信未來(lái)靶向藥物能夠在肝癌治療上有進(jìn)一步的突破.