冀海斌，陳強(qiáng)譜，張 帆，朱文濤，趙寶磊，魏 強(qiáng)，孫寶房，楊 禎，王霄霄

冀海斌，陳強(qiáng)譜，張帆，朱文濤，趙寶磊，魏強(qiáng)，孫寶房，楊禎，王霄霄，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科 山東省濱州市 256603

核心提要：加速康復(fù)外科通過多學(xué)科合作模式采取一系列基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的最優(yōu)化措施，減少圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，改善患者圍手術(shù)期的免疫抑制狀態(tài)，可以提高腫瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后.

0 引言

加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)或快通道外科(fast track surgery)由丹麥醫(yī)生Kehlet[1]于1997年首次提出，其核心理念是指在外科圍手術(shù)期通過多學(xué)科合作模式采取一系列基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的最優(yōu)化措施，減少圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，加快患者術(shù)后器官功能恢復(fù)，縮短術(shù)后住院時(shí)間.ERAS已經(jīng)在多個(gè)學(xué)科得到推廣，并被證實(shí)圍手術(shù)期實(shí)施ERAS不僅可以縮短術(shù)后住院時(shí)間，還可以減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，減少患者住院費(fèi)用，節(jié)約醫(yī)療資源[2].研究證實(shí)，腫瘤患者手術(shù)創(chuàng)傷可使血液循環(huán)中的自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞數(shù)目減少，而引起免疫抑制，圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS(如，麻醉理念、鎮(zhèn)痛方式的轉(zhuǎn)變等)可以改善患者圍手術(shù)期的免疫抑制狀態(tài)，或許可以改善腫瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[3].本研究經(jīng)檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用Meta分析評價(jià)圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS理念對消化道腫瘤患者遠(yuǎn)期生存率的影響.

1 材料和方法

1.1 材料 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索1995-01/2018-11萬方、CNKI、維普、PubMed、Cochrane Library、EMBASE數(shù)據(jù)庫，語種為中文或英文；中文檢索詞為“快速康復(fù)外科”、“加速康復(fù)外科”、“快通道外科”、“生存率”、“生存期”、“消化道腫瘤”、“胃腸腫瘤”；英文檢索詞為“enhanced recovery after surgery”、“fast track surgery”、“ERAS”、“clinical pathways”、“survival rate”、“digestive tract tumor”、“gastrointestinal cancer”.

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象為接受手術(shù)的消化道腫瘤患者；(2)實(shí)驗(yàn)組圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS理念，對照組則采用傳統(tǒng)圍手術(shù)期管理；(3)研究必須對ERAS組和對照組的主要圍手術(shù)期管理措施進(jìn)行描述；(4)觀察結(jié)局需要包括對患者出院后的隨訪并記錄不同時(shí)間段的生存率.

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)單個(gè)研究樣本量低于20例；(2)評論、綜述、病例報(bào)告和單一隊(duì)列等非對照性研究；(3)針對同一研究人群而重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(4)病例臨床資料不完整.

表1 納入文獻(xiàn)與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：兩名研究者分別對納入的所有研究進(jìn)行獨(dú)立評價(jià)，若有分歧，則由第三名研究者參與協(xié)商或裁定.兩名研究者可根據(jù)MINORS(Methodological Index for Non-Randomized Studies)條目對納入的病例對照研究進(jìn)行評價(jià)；MINORS質(zhì)量評價(jià)工具共包括12個(gè)質(zhì)量條目，第1-8個(gè)條目適于評價(jià)非隨機(jī)無對照研究，增添第9-12個(gè)條目用于評價(jià)非隨機(jī)對照研究，每個(gè)條目評分0-2分(0分，未報(bào)道；1分，不完全報(bào)道；2分，完全報(bào)道).同時(shí)，兩名研究者根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作組制定的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具對納入的隨機(jī)對照研究進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括6個(gè)方面：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生；(2)是否進(jìn)行分配隱藏；(3)是否對受試者、研究人員和結(jié)局評價(jià)者施盲；(4)結(jié)局資料是否完全；(5)是否說明沒有選擇性結(jié)局報(bào)告；(6)是否說明沒有其他偏倚來源；“是”表明低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“否”表明高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“不清楚”表明無法判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn).

1.2.2 數(shù)據(jù)提取：兩名研究者分別對納入研究進(jìn)行全文閱讀，按預(yù)先制定的方案獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，主要包括：納入研究的一般資料(題目、第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)來源等)、研究方法(實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量、研究人群特征、干預(yù)措施等)及觀察結(jié)局.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理利用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類數(shù)據(jù)采用比值比(OR)作為合并統(tǒng)計(jì)量；所有的統(tǒng)計(jì)量均計(jì)算95%CI.采用χ2評估各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性，P＞0.05認(rèn)為研究之間異質(zhì)性不顯著；反之，異質(zhì)性顯著；I2檢驗(yàn)被用來評估統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2＜50%可認(rèn)為異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型；反之，I2≥50%認(rèn)為異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型.此外，以5年生存率制作漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏倚.

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià) 初步檢索獲得558篇相關(guān)文獻(xiàn)，依據(jù)預(yù)先制定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇文獻(xiàn)(見圖1)，研究人群均為消化道腫瘤患者，包括中文文獻(xiàn)7篇，英文文獻(xiàn)3篇；隨機(jī)對照試驗(yàn)2篇，病例對照研究8篇.本研究分析2477例患者，其中ERAS組751例，對照組(傳統(tǒng)圍手術(shù)期管理)1726例.納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)和病例對照研究分別采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具、MINORS條目進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià).納入文獻(xiàn)的一般資料與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)情況見表1和圖2.

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后1年生存率：3篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后1年生存率，均為病例對照研究.各研究之間異質(zhì)性不顯著(P= 0.51，I2= 0%)，采用固定效應(yīng)模型.合并統(tǒng)計(jì)量分析顯示：兩組術(shù)后1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 1.13，95%CI：0.63-2.02，P＞0.05)(圖3A).

圖1 文獻(xiàn)篩選流程.

圖2 隨機(jī)對照試驗(yàn)采取Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具.

2.2.2 術(shù)后2年生存率：4篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后2年生存率，其中，3篇病例對照研究，1篇隨機(jī)對照試驗(yàn).各研究之間存在異質(zhì)性(P= 0.02，I2= 69%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型.合并統(tǒng)計(jì)量分析顯示：兩組術(shù)后2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR = 1.19，95%CI：0.38-3.73，P＞0.05)(圖3B).

2.2.3 術(shù)后3年生存率：5篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后3年生存率，其中，4篇病例對照研究，1篇隨機(jī)對照試驗(yàn).各研究之間異質(zhì)性不顯著(P= 0.89，I2= 0%)，采用固定效應(yīng)模型.合并統(tǒng)計(jì)量分析顯示：與對照組相比較，ERAS組術(shù)后3年生存率提高(OR = 0.48，95%CI：0.30-0.78，P＜0.05)(圖3C).

2.2.4 術(shù)后5年生存率：4篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后5年生存率，均為病例對照研究.各研究之間異質(zhì)性不顯著(P= 0.44，I2= 0%)，采用固定效應(yīng)模型.合并統(tǒng)計(jì)量分析顯示：與對照組相比較，ERAS組術(shù)后5年生存率提高(OR = 0.51，95%CI：0.40-0.65，P＜0.05)(圖3D).

2.3 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 以術(shù)后3年生存率為指標(biāo)制作漏斗圖，以評價(jià)本研究是否存在發(fā)表偏倚，散點(diǎn)大致對稱的分布在倒漏斗圖內(nèi)，說明本次Meta分析存在發(fā)表偏倚的可能性較低(見圖4).

3 討論

圖3 加速康復(fù)外科組與對照組術(shù)后生存率比較.A：1年; B：2年; C：3年; D：5年.

ERAS是指由外科、護(hù)理、麻醉、營養(yǎng)等學(xué)科共同參與，采取一系列基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的最優(yōu)化圍手術(shù)期管理措施，形成一種全新理念，其核心在于減少患者圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，不僅可以減少術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間，還可改善患者術(shù)后免疫功能抑制，影響腫瘤患者預(yù)后[2，14].ERAS已經(jīng)在胃腸外科、胰腺外科、骨科、婦科等學(xué)科實(shí)施，可以降低患者圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率[15-18].臨床研究證實(shí)，消化道腫瘤患者圍手術(shù)期實(shí)施ERAS不僅可以降低手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激引起的機(jī)體過度炎癥反應(yīng)，還能夠提高患者術(shù)后血清IgA、IgM、IgG、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞水平及CD4+/CD8+T細(xì)胞比例，改善患者免疫功能，進(jìn)一步影響患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后[19，20].外科手術(shù)是治愈消化道腫瘤的有效措施，但手術(shù)創(chuàng)傷對于機(jī)體又是一種“打擊”，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)和免疫功能抑制，同時(shí)機(jī)體處于分解代謝狀態(tài)，不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，則會(huì)延長患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間和免疫抑制狀態(tài).ERAS提倡在微創(chuàng)、精準(zhǔn)及損傷控制理念下完成手術(shù)，降低創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng).Martínez等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)研究證實(shí)，圍手術(shù)期實(shí)施ERAS可以大幅度的減少外科手術(shù)對結(jié)腸癌患者術(shù)后免疫功能的影響，同時(shí)腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)對免疫功能的影響更小.此外，ERAS提出新的麻醉理念和鎮(zhèn)痛方案，可以拮抗手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后切口疼痛刺激等引起的應(yīng)激反應(yīng)，改善腫瘤患者術(shù)后免疫功能抑制.

圖4 以術(shù)后3年生存率為指標(biāo).

消化道腫瘤患者常伴有不同程度的營養(yǎng)不良和免疫功能低下.ERAS更加注重患者圍手術(shù)期的營養(yǎng)管理，包括及時(shí)的營養(yǎng)評估和營養(yǎng)支持方案的制定[22].ERAS提倡患者縮短術(shù)前禁飲食時(shí)間、術(shù)后早期恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食和下床活動(dòng)，不僅可以促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)和屏障功能的恢復(fù)，還可以改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，糾正負(fù)氮平衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，降低患者近期感染、瘺等并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量及生存率[23-25].有研究證實(shí)，術(shù)前2 h飲用口服補(bǔ)液溶液或葡萄糖溶液，不僅可緩解腫瘤患者術(shù)前焦慮、饑渴感，還可提高患者術(shù)后胰島素的敏感性，促進(jìn)機(jī)體合成代謝，改善機(jī)體免疫功能[26].另有研究證實(shí)，結(jié)腸癌患者術(shù)后早期的腸內(nèi)喂養(yǎng)可刺激胃腸激素和免疫球蛋白的分泌，改善患者免疫功能[27].

先前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，原發(fā)性腫瘤灶完整切除后將會(huì)引起體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞快速增殖，此時(shí)腫瘤細(xì)胞對化療藥物較為敏感，因此，術(shù)后早期給予輔助性化療可有效抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存率[28].外科手術(shù)創(chuàng)傷引起患者術(shù)后器官功能受損，采取傳統(tǒng)的圍手術(shù)期管理措施患者通常不能耐受術(shù)后早期的輔助性放化療.ERAS通過采取一系列優(yōu)化措施減少圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，加快腫瘤患者術(shù)后器官功能恢復(fù)，使術(shù)后早期開始輔助性放化療成為可能，最大程度的殺滅殘留的腫瘤細(xì)胞，從而改善腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存率.Biagi等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析表明，術(shù)后盡早開始輔助性化療可提高結(jié)直腸腫瘤患者遠(yuǎn)期生存率.另有研究表明，圍手術(shù)期實(shí)施ERAS的結(jié)直腸腫瘤患者輔助性化療開始時(shí)間可提前至術(shù)后2 wk內(nèi)，與對照組相比，術(shù)后并發(fā)癥及化療相關(guān)的副作用發(fā)生率并不增加[30].因此，ERAS亦可通過提前術(shù)后放化療時(shí)間而對消化道腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存率產(chǎn)生影響.

目前，國內(nèi)外學(xué)者們關(guān)于ERAS對消化道腫瘤患者生存率的影響得出的結(jié)論尚不統(tǒng)一.本研究共納入10篇國內(nèi)外與消化道腫瘤相關(guān)的文獻(xiàn)，ERAS組圍手術(shù)期均采取一種或多種優(yōu)化措施，對照組采取傳統(tǒng)的圍手術(shù)期管理措施.年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況、圍手術(shù)期的輔助放化療、腫瘤分期、手術(shù)切除率等許多因素都可以對患者術(shù)后近期和遠(yuǎn)期生存率和生存質(zhì)量產(chǎn)生重要影響.因此，在本研究中我們對納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，ERAS組與對照組患者的年齡分布、伴發(fā)基礎(chǔ)疾病、腫瘤分期、圍手術(shù)期放化療治療和手術(shù)切除率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基本可以排除這些因素對研究結(jié)果的影響.

本研究也存在一些不足：(1)納入隨機(jī)對照試驗(yàn)較少，而病例對照研究較多，可能會(huì)對研究結(jié)果造成一定的影響；(2)各個(gè)研究之間采取的ERAS措施不完全相同，可能對研究結(jié)果的評估產(chǎn)生偏倚；(3)研究之間患者對ERAS措施的依從性有差異，可能會(huì)對結(jié)研究果產(chǎn)生一定的影響.

本研究結(jié)果表明，圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS理念可以提高消化道腫瘤患者的3年生存率和5年生存率，兩組之間1年、2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.但是，本結(jié)果仍需要納入更多的高質(zhì)量、嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步評價(jià).

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)通過一系列基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的優(yōu)化管理措施，降低圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，改善患者免疫功能.相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)ERAS可能對腫瘤患者遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生重要影響.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

近年來，隨著ERAS的不斷推廣，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期實(shí)施ERAS可以改善患者的近期臨床效果，但是對于腫瘤患者長期生存率的相關(guān)研究結(jié)果并不統(tǒng)一，因此我們通過檢索國內(nèi)外相關(guān)研究，針對消化道腫瘤患者圍手術(shù)期實(shí)施ERAS措施的臨床效果進(jìn)行系統(tǒng)、科學(xué)的評價(jià).

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本研究首次通過Meta分析的方式，總結(jié)和分析前期的相關(guān)研究進(jìn)行探討ERAS對消化道腫瘤患者長期生存率的影響.

實(shí)驗(yàn)方法

根據(jù)預(yù)定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，檢索萬方、CNKI、維普、PubMed、Cochrane Library、EMBASE數(shù)據(jù)庫有關(guān)消化道腫瘤患者圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS的隨機(jī)對照試驗(yàn)、病例對照研究，提取數(shù)據(jù)并最終合并分析.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本次Meta分析結(jié)果表明，與對照組相比，ERAS組術(shù)后3年生存率提高(OR = 0.48，95%CI：0.30-0.78，P＜0.05)，術(shù)后5年生存率提高(OR = 0.51，95%CI：0.40-0.65，P＜0.05)；兩組術(shù)后1年、2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

本研究對近幾年關(guān)于ERAS和消化道腫瘤患者遠(yuǎn)期生存率相關(guān)的研究進(jìn)行了檢索、歸納和總結(jié)，研究結(jié)果表明，圍手術(shù)期應(yīng)用ERAS理念可以提高消化道腫瘤患者的3年、5年生存率，兩組之間1年、2年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.本研究發(fā)現(xiàn)，ERAS對腫瘤患者遠(yuǎn)期生存率的影響可能與增強(qiáng)免疫功能、提高術(shù)后放化療耐受性和提前術(shù)后放化療時(shí)間有關(guān)，這或許能為提高腫瘤患者手術(shù)后的臨床效果提供新的思路.

展望前景

本結(jié)果仍需要納入更多的高質(zhì)量、嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步評價(jià).