何銀輝，付麒，楊濤

（1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029；2.麗水市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江麗水 323000）

2型糖尿病、高尿酸血癥為常見慢性疾病，兩者患病率逐步增長[1-2]。2型糖尿病合并高尿酸血癥的患病率高達(dá)33.8%[3]。高尿酸血癥是2型糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險因素[4]。胰島素抵抗是2型糖尿病、高血壓病、肥胖癥及代謝綜合征等疾病共同的病理生理機(jī)制[5]。2型糖尿病高尿酸組的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）高于非高尿酸組[6-7]。高尿酸血癥對胰島β細(xì)胞分泌功能的影響仍有爭議。研究發(fā)現(xiàn)非糖尿病高尿酸患者胰島素AUC降低[8]。然而有研究提示高尿酸患者胰島β細(xì)胞第一、第二時相分泌、β細(xì)胞功能指數(shù)及HOMA-IR高于對照組[9]。不少研究[7，10]表明合并高尿酸的2型糖尿病胰島β細(xì)胞分泌功能高于單純2型糖尿?。辉谂?型糖尿病中得到證實(shí)[11]。

有研究提示男性2型糖尿病高尿酸組胰島β細(xì)胞分泌功能優(yōu)于非高尿酸組[12]。本研究旨在探討男性2型糖尿病血尿酸與胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 研究對象均來自2014年12月至2016年4月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的男性2型糖尿病患者。高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第8版內(nèi)科學(xué)，血尿酸＞420 μmol/L為高尿酸血癥。依據(jù)血尿酸水平分成高尿酸組及正常尿酸組。記錄患者姓名、性別、年齡、病程及藥物使用情況等，測量血壓、身高、體質(zhì)量并計(jì)算BMI。入院后患者均停用口服降糖藥，改為胰島素降糖治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合1999年WHO提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且適合穩(wěn)態(tài)模型2（HOMA2）軟件計(jì)算要求（其軟件計(jì)算要求，3.0 mmol/L＜空腹血糖＜25 mmol/L，200 pmol/L＜空腹C肽＜3500 pmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型的糖尿病患者；使用影響尿酸水平藥物；腎功能不全（Cr＞110 μmol/L）；肝功能不全（ALT＞200 U/L）；心力衰竭者；惡性腫瘤者；發(fā)熱、高滲性昏迷、糖尿病酮癥酸中毒。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測 使用全自動生化分析儀（Beckman Coulter，美國）測定肝腎功能、血糖、血尿酸、血脂等指標(biāo)。使用離子交換高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。ELISA法檢測胰島自身抗體（islet autoantibodies，IAA）[谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase autoantibodies，GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（insulinoma-associated protein 2 autoantibodies，IA-2A）、胰島細(xì)胞抗體（islet cell autoantibodies，ICA）、胰島素自身抗體（insulin autoantibodies，IAs）]。GADA、ICA、IA-2A試劑盒購于德國歐蒙生物技術(shù)公司，IAs試劑盒購于美國Biomerica公司。操作程序嚴(yán)格按試劑說明書執(zhí)行，詳見既往文獻(xiàn)描述[13]。GADA、ICA、IA-2A及IAs四種抗體中至少有一種抗體陽性定義為IAA陽性。GADA、ICA、IA-2A及IAs四種抗體均陰性定義為IAA陰性。

1.3 胰島β細(xì)胞功能評估 以標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐負(fù)荷試驗(yàn)評估胰島β細(xì)胞功能，使用胰島素治療后空腹血糖控制在10 mmol/L以下時行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐負(fù)荷試驗(yàn)。葡萄糖氧化酶法測定空腹及餐后30、60、120、180 min血糖（G0、G30、G60、G120、G180）?；瘜W(xué)發(fā)光法（羅氏診斷，瑞士）檢測空腹及餐后血清C肽（C0、C30、C60、C120、C180）。AUC使用梯形公式計(jì)算。CpAUC180=0.25×C0+0.5×C30+0.75×C60+C120+0.5×C180。GAUC180=0.25×G0+0.5×G30+0.75×G60+G120+0.5×G180。iCpAUC180=CpAUC180-3×C0。iGAUC180=GAUC180-3×G0。HOMA2-%β（homeostasis model assessment 2-%β）和HOMA2-IR使用HOMA2軟件計(jì)算，軟件下載網(wǎng)址為http∶//www.dtu.ox.ac.uk。HOMA2-%β反映基礎(chǔ)胰島素分泌，HOMA2-IR評估胰島素抵抗。分泌功能相關(guān)指標(biāo)：①△C30、△C30/△G30評價早時相胰島素分泌；計(jì)算公式：△C30/△G30=（C30-C0）/（G30-G0）。②CpAUC180、CpAUC180/GAUC180、iCpAUC180、iC-pAUC180/iGAUC180評價總時相胰島素分泌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換（1n）后進(jìn)行分析。2組間的比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)分析用Pearson相關(guān)進(jìn)行分析。用一般線性模型進(jìn)行多個變量的相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組人群基線特征比較 2組間年齡、病程、血壓、HbA1c、ALT、TC及IAA陽性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而BMI、Cr、TG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組胰島β細(xì)胞功能比較 與正常尿酸組比，高尿酸組HOMA2-IR、HOMA2-%β、△C30/△G30、CpAUC180和iC-pAUC180/iGAUC180更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

校正2組間差異后，與正常尿酸組比，高尿酸組HOMA2-IR（F=0.396，P=0.046）、HOMA2-%β（F=7.771，P=0.006）、△C30/△G30（F=4.530，P=0.034）、CpAUC180（F=7.348，P=0.007）和iCpAUC180/iGAUC180（F=11.570，P=0.001）仍較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組患者基線特征比較（±s）

表1 2組患者基線特征比較（±s）

項(xiàng)目 正常尿酸組（n=460）高尿酸組（n=50） P年齡（歲） 56.05±12.46 54.76±15.07 0.497糖尿病病程（年） 7.25± 6.19 7.91± 7.06 0.481 BMI（kg/m2） 25.55± 3.09 27.83± 4.05 ＜0.001收縮壓（mmHg） 133.86±18.46 136.60±20.06 0.324舒張壓（mmHg） 80.68±11.88 82.62±14.16 0.282 HbA1c（%） 8.90± 2.00 8.42± 2.24 0.111 ALT（U/L） 28.32±21.45 33.91±25.49 0.079 Cr（μmol/L） 67.86±12.60 79.34±12.30 ＜0.001尿酸（μmol/L） 304.22±59.38 480.63±57.39 ＜0.001 TG（mmol/L） 1.61± 1.36 2.41± 2.56 ＜0.001 TC（mmol/L） 4.59± 1.16 4.79± 1.15 0.259 IAA陽性[例（%）] 71（15.4） 10（20.0） 0.402

2.3 男性2型糖尿病血尿酸與胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性分析 血尿酸與胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（△C30/△G30、iCpAUC180/iGAUC180、CpAUC180、HOMA2-%β）及HOMA2-IR進(jìn)行線性相關(guān)性分析。血尿酸與C30/△G30（r=0.122，P=0.006）、iCpAUC180/iGAUC180（r=0.304，P＜0.001）、HOMA2-%β（r=0.267，P＜0.001）、CpAUC180（r=0.328，P＜0.001）及HOMA2-IR（r=0.248，P＜0.001）均呈正相關(guān)。隨著血尿酸水平的增高，饅頭餐負(fù)荷后胰島β細(xì)胞分泌功能及胰島素抵抗程度均逐漸增高。

2.4 IAA陰性男性2型糖尿病高尿酸組及正常尿酸組研究人群比較 IAA陰性男性2型糖尿病高尿酸組及正常尿酸組研究人群基線特征比較，2組間年齡、病程、血壓、HbA1c、TC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而BMI、ALT、Cr、TG差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 2組患者胰島β細(xì)胞功能比較（±s）

表2 2組患者胰島β細(xì)胞功能比較（±s）

項(xiàng)目 正常尿酸組（n=460） 高尿酸組（n=50） P HOMA2-IR 1.34± 0.71 1.76± 0.80 ＜0.001 HOMA2-%β 67.18± 30.88 89.15± 47.64 ＜0.001△C30/△G30 75.00± 184.45 146.43± 166.05 0.009 CpAUC180 4577.51±1970.00 5991.02±2549.86 ＜0.001 iCpAUC180/iGAUC180 140.79± 104.81 222.29± 175.86 ＜0.001

表3 IAA陰性高尿酸組及正常尿酸組患者基線特征（±s）

表3 IAA陰性高尿酸組及正常尿酸組患者基線特征（±s）

項(xiàng)目 正常尿酸組（n=389）高尿酸組（n=40） P年齡（歲） 56.02±12.66 52.86±15.78 0.144糖尿病病程（年） 6.90± 6.10 7.57± 7.12 0.517 BMI（kg/m2） 25.56± 3.17 28.08± 4.14 ＜0.001收縮壓（mmHg） 133.90±18.11135.20±19.40 0.669舒張壓（mmHg） 80.81±11.85 82.58±13.65 0.377 HbA1c（%） 8.92± 2.05 8.69± 2.32 0.503 ALT（U/L） 29.06±22.55 36.63±27.59 0.048 Cr（μmol/L） 67.76±12.51 79.17±12.27 ＜0.001尿酸（μmol/L） 305.06±58.12 478.63±54.48 ＜0.001 TG（mmol/L） 1.61± 1.38 2.34± 2.73 0.004 TC（mmol/L） 4.61± 1.17 4.76± 1.15 0.453

2.5 IAA陰性男性2型糖尿病高尿酸組及正常尿酸組的胰島β細(xì)胞功能比較 與正常尿酸組比，高尿酸組HOMA2-IR、HOMA2-%β、△C30/△G30、CpAUC180和iCpAUC180/iGAUC180更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

校正2組間差異后，與正常尿酸組相比，IAA陰性高尿酸組HOMA2-%β（F=5.610，P=0.018）、CpAUC180（F=5.630，P=0.018）和iCpAUC180/iGAUC180（F=9.554，P=0.002）仍較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而HOMA2-IR（F=2.141，P=0.144）和△C30/△G30（F=3.655，P=0.057）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 IAA陰性高尿酸組及正常尿酸組患者胰島β細(xì)胞功能（±s）

表4 IAA陰性高尿酸組及正常尿酸組患者胰島β細(xì)胞功能（±s）

項(xiàng)目 正常尿酸組（n=389） 高尿酸組（n=50） P HOMA2-IR 1.34± 0.71 1.75± 0.74 ＜0.001 HOMA2-%β 66.80± 29.86 89.95± 48.90 ＜0.001△C30/△G30 74.50± 198.53 155.71± 176.10 0.013 CpAUC180 4643.42±1985.35 6157.18±2568.87 ＜0.001 iCpAUC180/iGAUC180 144.48± 104.82 233.89± 179.36 ＜0.001

3 討論

本研究回顧性地分析了男性2型糖尿病患者血尿酸與胰島β細(xì)胞功能之間的關(guān)系。使用葡萄糖-C肽模式進(jìn)行胰島β細(xì)胞功能及HOMA2-IR計(jì)算，以消除IAs對胰島素濃度測定的影響。同時本研究采用的HOMA2-IR及胰島素分泌功能指數(shù)（HOMA2-%β、△C30/△G30、CpAUC180、iCpAUC180/iGAUC180）均已被研究使用及證實(shí)[14]。本研究分析提示血尿酸與男性2型糖尿病患者胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能均呈正相關(guān)，即隨著血尿酸水平的增高，胰島素抵抗程度及胰島β細(xì)胞分泌功能逐漸增高。同時研究表明男性2型糖尿病合并高尿酸血癥患者與合并正常尿酸患者相比，HOMA-IR及胰島素分泌功能指數(shù)更高。這與大多數(shù)研究報道一致[6-7]。高尿酸血癥患者伴隨的較高的胰島β細(xì)胞功能可能是一種代償性反應(yīng)，胰島β細(xì)胞分泌功能也可能因胰島素抵抗而代償性增高[11]。高尿酸血癥可通過沉積于胰島β細(xì)胞、激活炎癥因子及免疫系統(tǒng)、影響內(nèi)皮功能一氧化氮的生物活性等多途徑加重胰島素抵抗[15]。有研究提示高尿酸血癥通過NF-κB信號通路導(dǎo)致胰島β細(xì)胞死亡和功能障礙[16]，但其細(xì)胞機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。

越來越多研究提示部分2型糖尿病患者存在IAA，并且IAA對2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能有影響[17]。既往大多數(shù)關(guān)于尿酸與胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性研究并未考慮IAA因素[7，10-11]。本研究為排除IAA的影響，又進(jìn)一步對IAA陰性的男性2型糖尿病患者進(jìn)行分析，提示IAA陰性男性2型糖尿病合并高尿酸血癥患者與合并正常尿酸組相比，HOMA2-IR及胰島素分泌功能指數(shù)更高。但經(jīng)過校正2組間BMI、Cr、TG及ALT差異后，高尿酸血癥組與合并正常尿酸患者相比，總時相胰島素分泌仍有差異，而早時相胰島素分泌及HOMA2-IR無差異，與最近研究[18]結(jié)論不一致，可能是兩者研究對象的差異所致，需進(jìn)一步研究。IAA陰性男性2型糖尿病合并高尿酸血癥組患者合并肥胖、高脂血癥，存在著代謝綜合征。校正后2組間胰島素抵抗無差異，提示臨床中高尿酸引起胰島素抵抗可能是代謝綜合征、IAA等多種因素影響的結(jié)果。

本研究表明，男性2型糖尿病血尿酸與饅頭餐負(fù)荷的胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗密切相關(guān)。高尿酸組較正常尿酸組有更高的HOMA2-IR及胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)，在多重校正后，有些指數(shù)差異不明顯。血尿酸與胰島β細(xì)胞功能兩者的相關(guān)性及相互影響機(jī)制仍需動物實(shí)驗(yàn)及前瞻性隊(duì)列臨床研究證實(shí)。