韓忠誠(chéng) 馬麗麗崔智文馮燕艷 王芳

作者單位：830000 烏魯木齊 1新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科；835000 伊犁 2伊犁州新華醫(yī)院腫瘤科；830000 烏魯木齊 3新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚科

晚期胃癌大多已喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，5年生存率較低，預(yù)后差?；阢K類藥物聯(lián)合氟尿嘧啶類抗代謝化療藥物是常用的化療方案，但療效欠佳［1］。靶向治療成為近年的研究熱點(diǎn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子研究的深入和血管生成抑制劑的研發(fā)，為此類患者治療提供了新的思路。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-2）拮抗劑，單獨(dú)應(yīng)用于胃癌患者的療效已得到證實(shí)［2］，但與替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用的療效及安全性尚不明確［3］。本研究探討阿帕替尼聯(lián)合替吉奧、奧沙利鉑一線治療晚期胃癌的臨床療效，并隨訪生存情況，以期為此類患者的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月至2016年10月于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院就診的晚期胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《胃癌規(guī)范化診療指南（試行》［4］晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵病例資料完整，年齡18～65歲；⑶既往均未行手術(shù)治療和放療；⑷明確分期、病理學(xué)分型和轉(zhuǎn)移部位；⑸無(wú)化療禁忌證，ECOG評(píng)分0～2分；⑹至少有一個(gè)CT或MRI可測(cè)量的客觀靶病灶；⑺預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往接受替吉奧、奧沙利鉑或阿帕替尼治療；⑵合并嚴(yán)重心腦血管疾病或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾患；⑶合并其他原發(fā)腫瘤疾??；⑷對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或有明顯過(guò)敏傾向；⑸治療和隨訪依從性較差。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2015007），患者或其家屬知情同意。

1.2 治療方法

根據(jù)患者納入研究的序號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組44例。給予對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案（SOX方案）：替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080802，替加氟 20 mg、吉美嘧啶 5.8 mg、奧替拉西鉀19.6 mg）口服，體表面積大于1.50 m2者，60 mg/次；小于 1.25 m2者，40mg/次；介于 1.25～1.50 m2者，50 mg/次；2 次/d，連續(xù) 14 d；療程第 1天給予奧沙利鉑注射液（深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048）130 mg/m2+葡萄糖溶液（質(zhì)量濃度為5%）250～500 mL，輸注 2 h，21 d為 1周期。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105，0.425 g×14片），于餐后30 min口服，每次850 mg，1次/d，21 d為1個(gè)周期，預(yù)計(jì)完成2個(gè)周期治療。

1.3 觀察指標(biāo)

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），OS定義為患者納入研究隨機(jī)化分組至因任何原因死亡的時(shí)間；PFS定義為患者納入研究隨機(jī)化分組至腫瘤進(jìn)展（任何方面）或死亡（因任何原因）的時(shí)間。

次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為近期療效和不良反應(yīng)?？陀^療效評(píng)價(jià)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）［6］，分為完全緩解（CR）：所有靶病灶全部消失；部分緩解（PR）：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%，或者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與治療開始后所記錄的最小靶病灶最長(zhǎng)徑之和比較，至少增加20%；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小程度未達(dá)PR，增加程度未達(dá)PD，介于兩者之間?？傆行剩≧R）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

依照美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家癌癥研究所的常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.03版對(duì)患者出現(xiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，重點(diǎn)觀察Ⅲ級(jí)以上血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 隨訪

每月進(jìn)行電話隨訪，治療后第1個(gè)月，之后每2個(gè)月門診復(fù)查，每個(gè)化療周期結(jié)束后行腹部超聲、血清腫瘤標(biāo)志物檢查，如腹部超聲和血清腫瘤標(biāo)志物檢查提示出現(xiàn)新發(fā)可疑病灶，行腹部增強(qiáng)CT掃描進(jìn)一步明確。治療結(jié)束前結(jié)合門診復(fù)查隨訪，治療結(jié)束后每2個(gè)月采用電話、微信等形式隨訪，每6個(gè)月行腹部超聲和血清腫瘤標(biāo)志物檢查。隨訪截止時(shí)間為2017年10月31日。

1.5 樣本量估算和試驗(yàn)監(jiān)管

根據(jù)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)PFS采用PASS 15.0進(jìn)行樣本量估算，既往研究表明晚期胃癌患者放化療后中位PFS為6個(gè)月［5］，本研究將中位PFS提高至12個(gè)月，臨床界值δ=20%，使用雙側(cè)檢驗(yàn)α=0.05，β=0.20，把握度設(shè)為80%，需入組患者32例每組，假設(shè)脫落率為15%，共需患者74例。

試驗(yàn)監(jiān)管：本研究遵照《赫爾辛基宣言》和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（2003版）》以及新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指導(dǎo)原則，在本院組織的安全檢查委員會(huì)監(jiān)督下進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、分析和解讀。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）的形式表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier計(jì)算生存率，組間比較行Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

2015年2月至2016年10月共納入晚期胃癌患者88例。全部患者均接受試驗(yàn)干預(yù)，無(wú)退出病例，兩組患者各失訪2例。兩組患者的各項(xiàng)基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between two groups

2.2 近期療效比較

兩組患者均完成治療計(jì)劃，可評(píng)價(jià)療效。試驗(yàn)組獲CR 2例，PR 16例，SD 20例，PD 6例；對(duì)照組獲CR 0例，PR 9例，SD 22例，PD 13例。試驗(yàn)組RR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（40.91%vs20.45%，χ2=4.238，P=0.037）；DCR 亦高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（86.36%vs70.45%，χ2=3.289，P=0.070）。

2.3 生存分析

試驗(yàn)組中位OS為12（8～12）個(gè)月，對(duì)照組為9.5（5～12）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.254，P=0.039），見圖1。試驗(yàn)組中位PFS為9（7～11）個(gè)月，對(duì)照組為6（4～9）個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.815，P=0.003），見圖 2。

圖1 兩組患者的總生存期曲線Fig.1 Overall survival curves of two groups

圖2 兩組患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線Fig.2 Progression-free survival of curves of two groups

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，試驗(yàn)組3例、對(duì)照組1例患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)暫停用藥，經(jīng)對(duì)癥治療后繼續(xù)化療，無(wú)治療相關(guān)死亡。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、疲勞等。試驗(yàn)組高血壓和手足綜合征總發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（43.18%vs25.00%，χ2=3.237，P=0.072），但試驗(yàn)組Ⅲ級(jí)以上蛋白尿、高血壓和手足綜合征更常見，見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較［n（%）］Tab.2 Comparison of adverse reactions between two groups［n（%）］

3 討論

胃癌是全球癌癥相關(guān)死亡第三大病因，而近一半的新發(fā)病例發(fā)生在中國(guó)［7］?；熓俏赴┗颊咧匾闹委煼椒?，血管生成抑制劑在肺癌、乳腺癌和腎癌等惡性腫瘤治療中可取得良好療效［8-10］，但對(duì)于晚期胃癌此類藥物的作用尚存爭(zhēng)議。5-FU是最早應(yīng)用的氟尿嘧啶類化療藥物［11］，多種酶類參與了腫瘤細(xì)胞對(duì)5-FU的水解，其中二氫嘧啶脫氫酶（DPD）是5-FU水解起始酶和限速酶［12］。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑。吉美嘧啶作為DPD抑制劑，通過(guò)抑制DPD活性，可降低5-FU被水解而失效的風(fēng)險(xiǎn)，能使5-FU長(zhǎng)久發(fā)揮抗腫瘤作用。奧替拉西鉀對(duì)分布于消化道的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，可選擇性抑制5-FU失活，增強(qiáng)抗腫瘤作用，降低消化道毒性［13-14］。奧沙利鉑是新一代鉑類抗腫瘤代謝藥物，與DNA結(jié)合的速率高，耐藥性低。歐美大型研究以及基于東方人群的研究均顯示，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑在晚期胃癌患者的治療中的療效較明確［15-16］。雖然替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案能控制病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間，但中位生存時(shí)間仍難以突破12個(gè)月［17］，仍亟需尋找更好的治療方案改善患者預(yù)后。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和VEGFR-2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和血管生成在胃癌的發(fā)病機(jī)制中起重要作用［18］。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的抗血管生成靶向藥物，是VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制劑，在胃腺癌動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管形成作用［19］。楊欣怡等［20］回顧性分析38例采用不同方案行二線治療晚期胃癌患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案治療的患者DCR和PFS明顯高于單一用藥患者。LI等［21］一項(xiàng)納入267例經(jīng)二線及以上化療后復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者的多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)也顯示，相對(duì)于應(yīng)用安慰劑治療的患者，采用阿帕替尼治療的患者中位OS和PFS明顯改善。此外，經(jīng)薈萃分析研究阿帕替尼作為胃癌二線和三線治療的療效亦得以認(rèn)可［22］。本研究采用替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期胃癌，發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療的患者DCR高達(dá)70.45%，與聯(lián)合阿帕替尼治療患者的DCR（86.36%）無(wú)明顯差異，說(shuō)明采用常規(guī)化療藥物一線治療晚期胃癌患者已可較好地控制疾病，然而雖然對(duì)照組患者取得較好的DCR，但RR卻較試驗(yàn)組明顯降低，反映了晚期胃癌患者化療后病情進(jìn)展迅速的特點(diǎn)。提高患者的生存預(yù)期是惡性腫瘤治療的根本目的［23］。本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組中位OS和中位PFS均顯著高于對(duì)照組，提示聯(lián)合阿帕替尼后有效延長(zhǎng)了患者的生存期，原因可能與聯(lián)合阿帕替尼后新生血管生成明顯受抑制，減少了原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的新生血供，延緩遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生、減緩病灶擴(kuò)散速度等有關(guān)［24-25］。此外，阿帕替尼還可通過(guò)影響胃癌患者VEGFR-2的循環(huán)濃度，減弱腫瘤侵襲性，降低患者的病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，從而提高化療療效［26］。

阿帕替尼于2014年被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，前期臨床研究表明阿帕替尼的嚴(yán)重不良反應(yīng)較低，患者可耐受［27］。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專家委員會(huì)學(xué)者發(fā)布的《阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》中指出蛋白尿、高血壓和手足綜合征為阿帕替尼常見的不良反應(yīng)［28］。本研究中兩組患者的血液學(xué)與非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)比較，試驗(yàn)組高血壓和手足綜合征總發(fā)生率高于對(duì)照組，且Ⅲ級(jí)以上蛋白尿、高血壓和手足綜合征更為常見，與上述專家共識(shí)結(jié)論一致，但組間差異并不明顯，且兩組患者不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解，未影響后續(xù)化療，無(wú)治療相關(guān)死亡，說(shuō)明替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼治療并未增加非預(yù)期的不良反應(yīng)，患者均可耐受，安全性良好。

本研究顯示，替吉奧、奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼作為晚期胃癌患者的一線治療方案具有較好的臨床療效，患者生存可獲益，不良反應(yīng)可耐受，但本研究為單中心、小樣本短期研究，尚需大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲研究進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。