王希思 楊 維 黃 程 趙 文 趙 倩 段 超 蘇 雁 金 眉張大偉 秦 紅 王煥民 馬曉莉*

(1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心 兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045；2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科， 北京 100045)

肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma, HB)是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤，在兒童肝臟原發(fā)惡性腫瘤中占50%～60%。經(jīng)手術(shù)治療及化學(xué)藥物治療的綜合治療，5年無病生存率及5年無事件生存率約可達(dá)70%[1]?，F(xiàn)將首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心近10年多學(xué)科聯(lián)合診治HB的近期治療效果總結(jié)如下，旨在探討合理治療，以提高患兒無事件生存率，減少化學(xué)藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)，指導(dǎo)合理用藥。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2009年2月至2018年5月期間，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心經(jīng)臨床診斷或病理檢查確診為HB的患兒為研究對象。診斷、分期及病理分型、評估標(biāo)準(zhǔn)均按照美國兒童腫瘤研究組的臨床-病理分期標(biāo)準(zhǔn)。記錄年齡、性別、病程、病初血清甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)、臨床分期、病理類型、治療方法和治療效果。共收治51例患兒，其中6例患兒因在筆者醫(yī)院治療時間短，回當(dāng)?shù)刂委?，另?例患兒治療前因腫瘤破裂出血等合并癥死亡未納入分析。余42例接受系統(tǒng)治療并隨訪，其中男性23例，女性19例；中位年齡19(2～102)個月，2歲以下26例，占61.9%。

1.2 綜合治療方案

采用以手術(shù)治療和化學(xué)藥物治療的多學(xué)科聯(lián)合診治方案。對能完全手術(shù)切除腫瘤者先行手術(shù)，術(shù)后分期為Ⅰ期者，定期行影像學(xué)、血清AFP監(jiān)測，不予化學(xué)藥物治療；術(shù)后臨床分期為Ⅱ期或?qū)δ[瘤較大無法進(jìn)行手術(shù)(Ⅲ～Ⅳ期)者，經(jīng)腫瘤病理或臨床診斷后，給予化學(xué)藥物治療，根據(jù)治療過程中治療效果評估狀態(tài)，確定手術(shù)時間，術(shù)后再給予化學(xué)藥物治療。

患兒于每次化學(xué)藥物治療前均由醫(yī)護(hù)人員向均其監(jiān)護(hù)人告知病情，并簽化學(xué)藥物治療同意書，經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有初診患兒，均按照BCH-2007-HB方案化學(xué)藥物治療。首先予A方案，即順鉑(90 mg/m2，或<1歲3 mg/kg，第1天)+ 長春新堿(1.5 mg/m2，靜脈推注，第2天) + 氟尿嘧啶(600 mg/m2，靜脈推注，第2天)。若經(jīng)過A方案化學(xué)藥物治療4次后，仍有殘留病灶或病情進(jìn)展，則需調(diào)整為B方案：即順鉑(80 mg/m2，第1天)+阿霉素(30 mg/m2，第2～3天)。每次化學(xué)藥物治療間隔3周。

1.3 治療效果評估標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(complete remission，CR)：治療后腫瘤完全消失，影像學(xué)無腫瘤殘留證據(jù)，AFP正常超過4周以上。部分緩解(partial remission， PR)：腫瘤縮小50%以上，無新發(fā)病灶，血清AFP明顯下降；無效(not respond， NR)：原發(fā)腫瘤<25%，無新發(fā)病灶。疾病穩(wěn)定狀態(tài)(stable disease， SD)：腫瘤縮小<50%，原發(fā)腫瘤無增大且無新發(fā)病灶。進(jìn)展(disease progression， PD)：治療中出現(xiàn)腫瘤體積增大超過25%或出現(xiàn)新發(fā)腫瘤病灶，或連續(xù)2周血清AFP濃度升高超過正常值20%。

1.4 治療效果評估及隨訪時間

術(shù)前、術(shù)后、化學(xué)藥物治療間隔2～4療程進(jìn)行療效評估。影像學(xué)檢查提示瘤灶消失且AFP正常>8周持續(xù)陰性，可停治療。半年內(nèi)每個月，半年后間隔3個月，1年后間隔6個月，2年后每年隨訪1次直至第5年。隨訪要求復(fù)查肝臟超聲、肝功能及血清AFP。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用KM生存曲線描述患者生存情況。使用Cox回歸分析探索患者生存的影響因素(Cox回歸分析以事件有無為結(jié)局指標(biāo))。本研究在計(jì)算無事件生存期時將事件定義為復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

42例HB患兒以腹脹或發(fā)現(xiàn)腹部包塊為主要表現(xiàn)37例，發(fā)熱2例，嘔吐2例，食欲差1例。侵犯1個肝葉35例，侵犯2個肝葉7例。臨床分期：Ⅱ期1例，Ⅲ期34例，Ⅳ期7例。病初AFP范圍在31.6～2 200 000 μg/L，中位數(shù)192 274.5 μg/L，有1例<100 μg/L。臨床診斷34例，占80.9%，病理診斷(穿刺活檢或腫瘤切除)8例，占19.1%；腫瘤直徑4.5～22.8 cm。病初腫瘤破裂出血6例，占14.3%。臨床分期Ⅳ期7例均為肺部轉(zhuǎn)移?；瘜W(xué)藥物治療前行手術(shù)切除患者4例，占9.5%。病理類型：29例取得病理：上皮型16例，占55.1%；混合型：13例，占44.9%(表1)。

表1 42例肝母細(xì)胞瘤患兒臨床特點(diǎn)Tab. 1 Clinical features of 42 children with hepatoblastoma

AFP:alpha fetal protein.

2.2 治療結(jié)果

納入統(tǒng)計(jì)的42例患兒中，1例因治療過程中疾病進(jìn)展死亡，另41例存活：32例化學(xué)藥物治療結(jié)束；5例仍在治療中，疾病穩(wěn)定狀態(tài)；4例在治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，更改治療方案。

1例死亡患兒病初因腫瘤破裂出血行急診手術(shù)切除瘤灶，病理類型為胎兒型，臨床分期Ⅲ期，給予化學(xué)藥物治療并行手術(shù)切除瘤灶，術(shù)后未予化學(xué)藥物治療，術(shù)后3個月出現(xiàn)AFP進(jìn)行性升高，腹部超聲及CT提示新發(fā)瘤灶、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)提示肺部轉(zhuǎn)移灶和骨髓轉(zhuǎn)移，提示疾病復(fù)發(fā)，予A和B方案化學(xué)藥物治療，并再次接受手術(shù)切術(shù)，后間斷化學(xué)藥物治療1年，最終因病情進(jìn)展死亡。

目前有32例患兒完成治療，16例患兒應(yīng)用A方案+手術(shù)+術(shù)后化學(xué)藥物治療至CR；9例手術(shù)后調(diào)整為B方案繼續(xù)化學(xué)藥物治療；5例應(yīng)用B方案化學(xué)藥物治療+手術(shù)+化學(xué)藥物治療至CR；2例復(fù)發(fā)后接受二次手術(shù)后再予化學(xué)藥物治療至CR。

全部42例患者中，31例患兒于化學(xué)藥物治療第3～5療程行手術(shù)切除，3例于化學(xué)藥物治療6個療程后接受手術(shù)，1例于化學(xué)藥物治療8個療程后接受手術(shù)。3例未接收術(shù)治療，4例化學(xué)藥物治療前行手術(shù)切除。

另有3例復(fù)發(fā)，均為伴有肺部轉(zhuǎn)移的IV期患者。1例在AFP正常8周后停止化學(xué)藥物治療，并于停止化學(xué)藥物治療2個月后局部復(fù)發(fā)，予B方案化學(xué)藥物治療3個月，行二次手術(shù)、介入治療等，停止化學(xué)藥物治療2年后出現(xiàn)腎病，目前帶病生存。另1例復(fù)發(fā)患者為局部復(fù)發(fā)行二次手術(shù)后達(dá)到完全緩解。1例為死亡病例。

2.3 生存率及預(yù)后分析

5年總體生存率(overall survival, OS)為97.62%，5年無事件生存率(event-free survival，EFS)為74.72%(圖1，圖2)，本研究將事件定義為是否發(fā)生復(fù)發(fā)進(jìn)展或死亡，以事件的有無為結(jié)局進(jìn)行Cox回歸分析。單因素分析顯示年齡和臨床分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將年齡和臨床分期納入多因素分析，多因素分析結(jié)果顯示僅年齡有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡>2歲為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(OR=12.952，95%CI：1.586～105.781)，詳見表2。

表2 42例患兒的單因素分析Tab. 2 Univarate analysis of 42 children

AFP:alpha fetal protein.

圖1 42例患兒的無事件生存率Fig.1 Event-free survival rate of 42 children

圖2 42例患兒的總體生存率Fig.2 Overall survival of 42 children

2.4 不良反應(yīng)

化學(xué)藥物治療中患兒惡心、嘔吐及食欲下降為常見不良反應(yīng)，但全血細(xì)胞減少下降不明顯?；瘜W(xué)藥物治療期間無嚴(yán)重感染?；瘜W(xué)藥物治療期間定期監(jiān)測心肌酶、心電圖及心臟彩超，未見明確心臟功能損害指征。1例于化學(xué)藥物治療期間出現(xiàn)腫瘤破裂出血，表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血進(jìn)行性加重等，立即手術(shù)止血，生命體征平穩(wěn)后，繼予化學(xué)藥物治療。僅1例患兒呼吸道感染時出現(xiàn)雙耳聽力下降，經(jīng)過觀察，治療感染后聽力恢復(fù)，無不可逆性聽力受損。

3 討論

HB好發(fā)于嬰幼兒，3歲以下者多見，約占總數(shù)的85%，另有約50%～60%的HB患兒在初診時無法完全切除瘤灶。臨床表現(xiàn)以腹部包塊為主，目前對于兒童HB主張?jiān)缙诿鞔_診斷及準(zhǔn)確分期，采用以手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療和必要時放射治療的多學(xué)科聯(lián)合診治策略[2]。以完整切除瘤灶、減少嚴(yán)重合并癥、保證肝臟功能并提高生存率為主要目的[3]。目前認(rèn)為不能完全手術(shù)切除的患者，應(yīng)先接受術(shù)前化學(xué)藥物治療，以達(dá)到后續(xù)手術(shù)完整切除瘤灶，提高生存率[4]。國際兒童腫瘤協(xié)會(International Society of Pediatric Oncology，SIOP)制定的術(shù)前分期系統(tǒng)，即治療前病變范圍(PRETEXT)進(jìn)行分期，就是以達(dá)到完整切除腫瘤為目的制定的分期系統(tǒng)[5]。PRETEXT分期、年齡、AFP<100 μg/L、肝外轉(zhuǎn)移灶、門靜脈、腔靜脈或肝靜脈受累、肝外周圍組織侵犯、腫瘤多灶性生長和自發(fā)性腫瘤破裂為影響HB患兒預(yù)后的獨(dú)立因素[5-7]。國家兒童醫(yī)學(xué)中心治療的肝母細(xì)胞瘤患兒死亡1人，總體生存率高于文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道，考慮與部分疾病進(jìn)展患者隨訪時間短有關(guān)，可延長隨訪時間。單因素分析顯示年齡和臨床分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道相符。多因素分析結(jié)果顯示僅年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，年齡>2歲為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

本研究中，共有6例患兒患病初期出現(xiàn)腫瘤破裂，且瘤灶直徑均>10 cm，雖然與事件發(fā)生率無明顯相關(guān)性，但腫瘤破裂出血為嚴(yán)重合并癥，增加治療難度和治療費(fèi)用，對于瘤灶直徑>10 cm患者需要加強(qiáng)監(jiān)測，減少醫(yī)源性腫瘤破裂，避免出現(xiàn)嚴(yán)重合并癥。

血清AFP是重要腫瘤標(biāo)志物，對于臨床診斷、評估治療效果及監(jiān)測疾病狀態(tài)起關(guān)鍵作用。AFP正?；蜉p微升高對應(yīng)病理分型多為小細(xì)胞未分化型，次型對化學(xué)藥物治療不敏感；而高AFP往往伴更高的臨床分期、更差的病理學(xué)分型及更廣泛的轉(zhuǎn)移[10-11]。本研究有1例患者AFP<100 μg/L，病理類型為胎兒型，臨床分期為Ⅲ期，目前疾病評估疾病穩(wěn)定。與文獻(xiàn)[6]報(bào)道不相符，考慮與患兒及早就診，病程短相關(guān)。AFP中位數(shù)為192 274.5 μg/L，升高明顯，提示腫瘤負(fù)荷巨大。接收化學(xué)藥物治療后AFP可明顯下降。治療期間檢測AFP為治療效果判定的有效指標(biāo)之一，下降不明顯及升高時預(yù)示化學(xué)藥物治療不敏感。停止化學(xué)藥物治療后出現(xiàn)AFP升高時，應(yīng)行影像學(xué)檢查評估腫瘤灶，當(dāng)超聲及CT檢查不能發(fā)現(xiàn)新發(fā)腫瘤灶時，PET-CT檢查有重大指導(dǎo)作用[12]。本研究中復(fù)發(fā)患者均最早表現(xiàn)為AFP升高，但有部分患者行超聲及CT檢查未見明確復(fù)發(fā)灶，行PET-CT可有助于明確病灶性質(zhì)及復(fù)發(fā)位置，當(dāng)影像學(xué)可見化學(xué)藥物治療瘤灶后可行手術(shù)完整切除。

對于HB患兒，術(shù)前化學(xué)藥物治療的目的是縮小腫瘤體積，減少與周圍組織粘連，以保證完整切除瘤灶，并且被認(rèn)為是預(yù)后相關(guān)的單一危險(xiǎn)因素[8]。HB對于阿霉素、順鉑、長春新堿及氟尿嘧啶等化療藥物比較敏感，所應(yīng)用的化學(xué)藥物治療方案也是基于上述藥物所制定[9]。目前國內(nèi)應(yīng)用較為廣泛的經(jīng)典的方案為順鉑+長春新堿+氟嘧啶及阿霉素+順鉑聯(lián)合應(yīng)用(C5V及PLADO)方案，其中PLADO方案主要用于術(shù)后階段的鞏固治療。國家兒童醫(yī)學(xué)中心對于肝母細(xì)胞瘤患兒進(jìn)行臨床分期后，對于Ⅰ～Ⅲ期患者給予C5V方案化療，定期給予腫瘤灶評估，如評估提示疾病PD或NR，則改為PLADO方案，對于IV期患者病初及給予PLADO方案化學(xué)藥物治療，后行手術(shù)切除。本研究中位隨訪時間36個月，未發(fā)現(xiàn)肝功能異常、心臟功能異常，提示現(xiàn)行方案安全性高。但隨訪患者中僅1例出現(xiàn)聽力損害，推測可能與聽力檢測手段以及毒性反應(yīng)的評價手段有限有關(guān)。Knight等[13]報(bào)道301例應(yīng)用順鉑治療腫瘤患者(13例HB)聯(lián)合幾種聽力檢測手段評價順鉑的聽力毒性，治療結(jié)束時耳毒性的發(fā)生率為40%～56%，嚴(yán)重耳毒性發(fā)生率為7%～22%。因此，HB患兒聽力檢測方法有待于進(jìn)一步完善。

5年OS為97.62%，5年EFS為74.72%，提示有效性較好。對于治療中進(jìn)展或復(fù)發(fā)患者可調(diào)整化學(xué)藥物治療方案，應(yīng)用拓普替康+環(huán)磷酰胺(TC方案)和異環(huán)磷酰胺+卡鉑+足葉乙甙(ICE方案)等[1，11]。對于可以行二次手術(shù)切除患者建議切除復(fù)發(fā)灶，后再給予化學(xué)藥物治療。國際兒童腫瘤協(xié)會[11]的研究顯示，對有轉(zhuǎn)移性疾病的患兒予每周密集劑量的順鉑化學(xué)藥物治療，化學(xué)藥物治療敏感率為97%，3年生存率為82%。中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會[5]推出新的專家共識，對于預(yù)后不良組加強(qiáng)了化療強(qiáng)度，以提高預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，73.8%的患者在接受≤5個療程后化學(xué)藥物治療后可行手術(shù)切除，并且術(shù)后AFP等指標(biāo)可以迅速降至正常，術(shù)后化學(xué)藥物治療約2～4個療程后可停止達(dá)到SD。及早手術(shù)完整切除，可以減少療程，縮短治療時間，減少化學(xué)藥物治療不良反應(yīng)。

對于初診的患者，應(yīng)將PRETEXT分期、轉(zhuǎn)移性疾病、AFP值、年齡和病理分型等因素合并起來判斷預(yù)后[6，14-16]，手術(shù)治療和化學(xué)藥物治療是主要治療手段，在早期不能行手術(shù)完整切除時，應(yīng)給予輔助化學(xué)藥物治療[17]。目前需要聯(lián)合有經(jīng)驗(yàn)的影像科及病理科醫(yī)生及早診斷，治療前明確病理類型及PRETEXT分期，需要腫瘤內(nèi)科及腫瘤外科醫(yī)生的密切配合，達(dá)到腫瘤完整切除，停藥后長期隨訪很有必要。