寧金環(huán) 劉肇績 沈叢萍 劉贊華 陳星宇

【摘要】 目的：回顧性分析病程超過3年的早發(fā)型重癥肌無力（EOMG）與晚發(fā)型重癥肌無力（LOMG）的臨床特點(diǎn)和預(yù)后。方法：記錄重癥肌無力（MG）患者的一般資料（臨床特征、胸腺異常、合并癥）、輔助檢查及預(yù)后情況，綜合分析EOMG與LOMG臨床差異，并隨訪治療效果。結(jié)果：LOMG患者中男45例（67.16%），多于EOMG男患者;LOMG患者中女22例（32.84%），少于EOMG女患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023）。EOMG患者中OMG多于LOMG，GMG少于LOMG，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。EOMG患者中重復(fù)性神經(jīng)刺激（RNS）陽性99例（86.09%），多于LOMG的28例（70.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023）。EOMG患者伴胸腺增生為21.51%，高于LOMG患者的7.46%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.010）。EOMG患者伴自身免疫性疾病為18.81%，高于LOMG患者的7.46%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.029）。OMG首發(fā)年齡高峰期為40～44歲（25例），LOMG首發(fā)年齡高峰期為55～59歲（21例）。EOMG患者中有效率顯著高于LOMG，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.047）。結(jié)論：性別、首發(fā)MG類型、有無胸腺增生及自身免疫性疾病對EOMG、LOMG患者臨床特征的識別具有潛在意義，對指導(dǎo)MG的診斷及治療有重要作用。

【關(guān)鍵詞】 重癥肌無力 早發(fā)型 晚發(fā)型 療效

[Abstract] Objective： To retrospectively analyze the clinical features and prognosis of early onset myasthenia gravis （EOMG） and late onset myasthenia gravis （LOMG）， whose disease duration was more than 3 years. Method： The general informations （clinical features， thymus abnormalities， comorbidities）， auxiliary examinations and prognosis of patients with myasthenia gravis （MG） were recorded. The clinical differences between EOMG and LOMG were comprehensively analyzed， and therapeutic effects were followed up. Result： There were 45 male patients （67.16%） in LOMG， more than male patients in EOMG， and there were 22 female patients （32.84%） in LOMG， less than female patients in EOMG， and the difference was statistically significant （P=0.023）. There were more OMG patients in EOMG patients than LOMG， and less GMG patients than LOMG， and the difference was statistically significant （P=0.002）. In EOMG patients， 99 patients （86.09%） were positive for repetitive nerve stimulation （RNS）， which was more than 28 patients （70.00%） of LOMG， and the difference was statistically significant （P=0.023）. EOMG patients with thymic hyperplasia was 21.51%， which was higher than 7.46% of the LOMG patients， and the difference was statistically significant （P=0.010）. EOMG patients with autoimmune diseases was 18.81%， which was higher than 7.46% of the LOMG patients， and the difference was statistically significant （P=0.029）. The peak age of OMGs debut is 40 to 44 years old （25 cases）， and the peak age of GMGs debut is 55 to 59 years old （21 cases）. The effective rate of EOMG patients was significantly higher than that of LOMG patients， and the difference was statistically significant （P=0.047）. Conclusion： Sex， type of MG onset， presence or absence of thymic hyperplasia and autoimmune diseases have potential significance in the identification of clinical features of EOMG and LOMG. It plays an important role in guiding the diagnosis and treatment of myasthenia gravis.

重癥肌無力（MG）是由神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜的自身抗體介導(dǎo)的細(xì)胞免疫依賴的、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病，特征為波動性肌無力和疲勞。MG在地域分布、發(fā)病年齡、胸腺異常和自身抗體譜不同的患者中表現(xiàn)不同。近期日本和美國相關(guān)研究提出，年齡是MG獨(dú)立危險因素，且EOMG和LOMG的臨床表現(xiàn)存在差異。在中國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，關(guān)于EOMG和LOMG的臨床差異及預(yù)后判斷的相關(guān)研究較少。對EOMG和LOMG分析有助于疾病的規(guī)范化管理和診治。本研究回顧性分析253例EOMG和LOMG患者的臨床特點(diǎn)及治療效果，探討EOMG和LOMG首發(fā)年齡高峰期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年10月-2015年10月廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院治療的MG患者253例。MG診斷標(biāo)準(zhǔn)：隨意肌無力、典型的“晨輕暮重”特征及疲勞試驗陽性，并至少具備以下1個特點(diǎn)。（1）新斯的明試驗陽性;（2）血清乙酰膽堿受體抗體（AChR）滴度升高;（3）肌電圖呈低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS）波幅遞減即通2～5 Hz刺激后電位波幅遞減10%以上，或單纖維肌電圖間顫抖（Jitter）增寬。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合MG診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）發(fā)病后即就診于筆者所在科室;（3）隨訪時間≥3年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期;（2）合并心、肺、肝、腎等器官功能衰竭。年齡<50歲為EOMG，年齡≥50歲為LOMG。253例MG患者一般資料見表1。

1.2 方法

收集患者人口統(tǒng)計學(xué)（性別和年齡）、臨床特征（MG分型、MG誘發(fā)因素、MG首發(fā)類型、OMG進(jìn)展為GMG、RNS陽性率、新斯的明試驗陽性率）、胸腺異常（胸腺瘤、胸腺切除手術(shù)及胸腺增生、胸腺增生手術(shù)）、合并癥（免疫系統(tǒng)疾?。┵Y料。

依據(jù)患者具體病情分別給予早、晚發(fā)型重癥肌無力患者糖皮質(zhì)激素、膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、丙種球蛋白及胸腺切除等一種或兩種以上聯(lián)合治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較EOMG與LOMG臨床差別。根據(jù)美國MGFA確定GMG嚴(yán)重程度臨床分類，包括輕度：Ⅱ型（無論眼肌無力的程度，其他肌群輕度無力）;中度：Ⅲ型（無論眼肌無力的程度，其他肌群中度無力）;重度：Ⅳ型（無論眼肌無力的程度，其他肌群重度無力，主要累及四肢肌、軀干肌、咽喉肌和或呼吸機(jī)）;危象：Ⅴ型（氣管插管伴或不伴機(jī)械通氣）。（2）觀察EOMG與LOMG首發(fā)年齡高峰期。（3）比較EOMG與LOMG患者臨床療效。療效判定：治療3年后，采用重癥肌無力臨床絕對評分法判斷病情嚴(yán)重程度，臨床相對評分法判斷病情變化[1]。臨床絕對評分分為上瞼肌力、眼球水平活動度、面肌肌力、上肢和下肢疲勞試驗、吞咽功能和呼吸功能，共60分。臨床相對評分計算公式：臨床相對評分（%）=（治療前臨床絕對評分-治療后臨床絕對評分）/治療前臨床絕對評分×100%。臨床相對評分<25%為無效，≥25%為好轉(zhuǎn)，≥50%為顯效，≥80%為基本痊愈，≥95%為痊愈。有效=痊愈+基本痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)由SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，疾病嚴(yán)重程度采用Mann-Whitney U檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。首發(fā)年齡分布圖使用GraphPad Prism 5軟件。

2 結(jié)果

2.1 EOMG與LOMG臨床差異

LOMG患者中男45例（67.16%），多于EOMG男患者;LOMG患者中女22例（32.84%），少于EOMG女患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023）;EOMG患者中OMG 115例（61.83%），多于LOMG;EOMG患者中GMG 71例（38.17%），少于LOMG，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）;EOMG與LOMG患者GMG嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.392）;EOMG患者中RNS陽性99例（86.09%），多于LOMG的28例（70.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023）。EOMG患者伴胸腺瘤為19.35%，低于LOMG患者的23.88%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.432）;EOMG患者伴胸腺增生為21.51%，高于LOMG患者的7.46%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.010）;EOMG患者伴自身免疫性疾病為18.81%，高于LOMG患者的7.46%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.029），見表2。

2.2 EOMG和LOMG首發(fā)年齡高峰期比較

EOMG首發(fā)年齡高峰期為40～44歲（25例），LOMG首發(fā)年齡高峰期為55～59歲（21例），見圖1。

2.3 EOMG和LOMG患者臨床療效比較

EOMG患者中有效率為81.72%（152/186），顯著高于LOMG的70.10%（47/67），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=3.928，P=0.047）。

3 討論

本研究回顧性分析253例MG患者中EOMG和LOMG的臨床差異、輔助檢查及治療效果。研究表明，EOMG中女性多見，LOMG中男性多見;EOMG首發(fā)年齡高峰期為40～44歲，LOMG首發(fā)年齡高峰期為55～59歲，與傳統(tǒng)的重癥肌無力發(fā)病高峰一致。本研究中，LOMG發(fā)生率為26.48%，低于鄰近的亞洲國家日本（41.00%）[2]。

本研究發(fā)現(xiàn)，OMG在EOMG中更常見，GMG在LOMG中更常見，與日本Suzuki等[2]研究結(jié)果相反。產(chǎn)生差異原因可能是：本研究中，在EOMG中存在患MG的兒童，MG患兒在患病前2年多表現(xiàn)為OMG，并在10歲前進(jìn)入緩解期[3]。

MG可由各種因素導(dǎo)致病情反復(fù)，EOMG和LOMG中最常見的誘發(fā)因素均為呼吸道感染。有研究指出，LOMG常見的誘發(fā)因素為疲勞。本研究中，EOMG中OMG進(jìn)展為GMG為17.39%，低于LOMG的22.22%。可能因為本研究中沒有凸顯EOMG中0～4歲的第一個高峰。有報道表明，MG患兒中OMG轉(zhuǎn)化成GMG的比例低于成人[4-5]。

目前，中國由于技術(shù)上的局限性使得相關(guān)抗體的檢測難以全面實施，RNS、單纖維肌電圖和新斯的明試驗成為MG診斷的有效輔助檢查。由于MG是以近端肌肉受累為主的疾病，RNS的敏感性在近端肌肉中很高，所以RNS在MG患者中很敏感[6-8]。本研究中，81.94%的MG患者為RNS陽性，EOMG中RNS陽性率高于LOMG。由于在EOMG和LOMG中常見的陽性神經(jīng)是面神經(jīng)，因此與上述研究結(jié)果結(jié)合，可以充分表明OMG在EOMG中更常見，GMG在LOMG中更常見。部分相關(guān)研究結(jié)果表明，GMG中RNS陽性率高于OMG[9]。與本研究結(jié)果不一致。有研究表明，單纖維肌電圖是診斷重癥肌無力和其他神經(jīng)肌肉接頭疾病最敏感的電生理檢查[10]。Jitter值測定是一項評價重癥肌無力病情嚴(yán)重程度較為客觀、準(zhǔn)確的技術(shù)[11]。本研究顯示，EOMG中Jitter阻滯陽性率為34.40%，低于LOMG。由于筆者并未記錄Jitter阻滯程度，因此無法評估病情嚴(yán)重程度，在今后工作中會進(jìn)一步改進(jìn)。Jitter增寬現(xiàn)象即使在臨床癥狀緩解、LFRN陰性及Naci、Rab滴度正常的MG患者中仍可異常，具有很高的診斷價值[11]。臨床肌無力癥狀越明顯，阻滯率越高，對臨床診斷可以提供幫助，在今后工作中應(yīng)多開展研究。以往研究表明，重癥肌無力患者中新斯的明試驗陽性率約為96.8%，不同Osserman類型MG患者試驗陽性率沒有差異[9]。本研究中，新斯的明試驗陽性率達(dá)98.60%。EOMG和LOMG中新斯的明試驗陽性率沒有明顯差異，說明新斯的明試驗陽性率與發(fā)病類型無關(guān)。同時，可進(jìn)一步說明新斯的明試驗在MG診斷中能夠發(fā)揮重要作用。

重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，患者常伴隨其他自身免疫性疾病，考慮與其他自身免疫性疾病發(fā)生交叉免疫反應(yīng)有關(guān)。本研究中，253例MG患者合并自身免疫性疾病為15.81%。Gilhus等[12-13]研究中，MG患者中有10%～15%患者合并其他自身免疫性疾病，與本研究結(jié)果相一致。EOMG中合并自身免疫性疾病患者較LOMG患者多，與王莉莉[14]等研究結(jié)果一致。此外，80%～90%MG患者伴有胸腺增生或胸腺瘤，伴有胸腺瘤患者首發(fā)年齡常>40歲。胸腺切除術(shù)在改善MG患者的臨床癥狀中取得令人滿意的效果。本研究中，MG伴有胸腺瘤患者多于胸腺增生患者，但胸腺增生在EOMG中占比較高，胸腺瘤在LOMG中占比較高，與王衛(wèi)等[15]研究結(jié)果一致。

依據(jù)EOMG和LOMG患者具體病情，給予膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑、胸腺切除等一種或兩種以上聯(lián)合治療，采用許氏療效評定法進(jìn)行療效評價，結(jié)果表明，EOMG患者有效率高于LOMG患者有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.047）。EOMG 186例患者中14例發(fā)生危象且死亡5例;LOMG 67例患者中8例發(fā)生危象且死亡2例，12例較治療前變化不明顯，所占比例較EOMG高，治療效果相對較差，考慮與患者發(fā)病年齡大伴隨疾病多，治療相對復(fù)雜有關(guān)。

本研究存在一些不足之處：（1）沒有進(jìn)行抗AChR抗體檢測，沒有采用新近研究的MUSK抗體、LRP4抗體、RyR抗體、Titin抗體以幫助MG進(jìn)行診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于典型的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理和新斯的明試驗。（2）EOMG發(fā)病率和LOMG發(fā)病率在本研究中未進(jìn)行比較。（3）本研究樣本量僅有253例，需要進(jìn)一步收集病例，擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步探討EOMG和LOMG患者多項臨床特點(diǎn)及相關(guān)預(yù)后，以更好地指導(dǎo)臨床診斷及治療。

參考文獻(xiàn)

[1]王秀云，許賢豪，孫宏，等.重癥肌無力病人的臨床絕對評分法和相對評分法[J].中華神經(jīng)科雜志，1997，30（2）：87-90.

[2] Suzuki S，Utsugisawa K，Nagane Y，et al.Clinical and immunological differences between early and late-onset myasthenia gravis in Japan[J].Journal of Neuroimmunology，2011，230（1-2）：148-152.

[3] Matsuki K，Juji T，Tokunaga K，et al.HLA antigens in Japanese patients with myasthenia gravis[J].Journal of Clinical Investigation，1990，86（2）：392-399.

[4] Kalb B，Matell G，Pirskanen R，et al.Epidemiology of myasthenia gravis：a population-based study in Stockholm，Sweden[J].Neuroepidemiology，2002，21（5）：221-225.

[5] Gui M，Luo X，Lin J，et al.Long-term outcome of 424 childhood-onset myasthenia gravis patients[J].Journal of Neurology，2015，262（4）：823-830.

[6] Kim S W，Sunwoo M K，Kim S M，et al.Repetitive nerve stimulation in MuSK-antibody-positive myasthenia gravis[J].Journal of Clinical Neurology，2017，13（3）：287-292.

[7] Misra U K，Kalita J，Srivastava A.A study of diagnostic yield，technical ease and patient discomfort of low rate repetitive nerve stimulation test in patients with myasthenia gravis[J].Electromyography and Clinical Neurophysiology，2006，46（6）：337-341.

[8] Iwanami T，Sonoo M，Hatanaka Y，et al.Decremental responses to repetitive nerve stimulation（RNS） in motor neuron disease[J].Clinical Neurophysiology，2011，122（12）：2530-2536.

[9] Wang W，Chen Y P，Wang Z K，et al.A cohort study on myasthenia gravis patients in China[J].Neurological Sciences，2013，34（10）：1759-1764.

[10]俞寧.重復(fù)神經(jīng)電刺激和單纖維肌電圖對重癥肌無力診斷的價值[J].國際老年醫(yī)學(xué)雜志，2009，30（6）：273-276.

[11]陳向軍，程源深.Jitter測定在評價重癥肌無力病情嚴(yán)重程度中的意義[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，1999，7（3）：147-150.

[12] Gilhus N E，Nacu A，Andersen J B，et al.Myasthenia gravis and risks for comorbidity[J].European Journal of Neurology，2015，22（1）：17-23.

[13] Nacu A，Andersen J B，Lisnic V，et al.Complicating autoimmune diseases in myasthenia gravis：a review[J].Autoimmunity，2015，48（6）：362-368.

[14]王莉莉，張運(yùn)，賀茂林，等.伴其他自身免疫性疾病的重癥肌無力臨床特分析[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014，14（10）：873-877.

[15]王衛(wèi)，陳玉萍，魏東寧.早發(fā)型與晚發(fā)型重癥肌無力患者的臨床特點(diǎn)分析[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50（6）：496-498.

（收稿日期：2019-07-03） （本文編輯：李盈）