金 津，楊 洋，王麗亮，袁恒杰

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院藥劑科 300052)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以血糖升高為特征，由多種病因引起代謝紊亂的慢性疾病。近年來，DM發(fā)病率在全世界迅速上升，已成為繼腫瘤和心血管疾病之后的第三大疾病。2型糖尿病(T2DM)患者胰島β細胞功能受損，血糖升高，血脂代謝異常，誘發(fā)血栓形成、動脈硬化和血管病變等嚴重并發(fā)癥。胰島素補充或替代療法是控制血糖升高的有效手段[1]。其中，長效胰島素類似物能模擬生理胰島素分泌[2]，臨床上常用作基礎胰島素，主要包括甘精胰島素和地特胰島素，其中甘精胰島素應用范圍更廣，是全球銷量第一，也是我國市場占有率最高的胰島素品種之一[3-4]。德谷胰島素為新型長效胰島素類似物，其氨基酸序列與人胰島素具有很高的同源性[5]，作用時間長[6]，釋放緩慢，血藥濃度平穩(wěn)[7]，給藥時間和給藥部位靈活[8-9]，藥物代謝不受年齡和肝腎功能的影響[10-12]。Meta分析顯示，德谷胰島素與甘精胰島素療效相當，低血糖發(fā)生率明顯降低[13-14]。但以上研究均就1型糖尿病(T1DM)和T2DM進行對比，并且ZHANG等[14]納入了德谷胰島素注射頻率為每周3次的研究，但德谷胰島素在我國的適應證為治療成人T2DM，給藥頻次為每天1次。因此，本研究關注德谷胰島素與甘精胰島素對T2DM的治療效果與安全性，旨在為我國德谷胰島素臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普信息資源系統(tǒng)(VIP)，檢索時限從建庫至2018年9月，采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括“德谷胰島素”“甘精胰島素”“2型糖尿病”“隨機對照試驗”；英文檢索詞包括“insulin degludec”“insulin glargine”“diabetes mellitus,type 2”“randomized controlled trial”。

1.2方法

1.2.1文獻納入標準 (1)研究對象為年齡≥18歲并符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標準的T2DM患者。(2)研究設計為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用盲法或分配隱藏均納入研究，語種限定為中文和英文。(3)干預措施:試驗組采用德谷胰島素治療，對照組采用甘精胰島素治療，2組注射頻率均為1天/次，療程≥12周，是否合并用藥及給藥劑量均不限。(4)結局指標。療效評價指標包括:①治療后空腹血糖(FPG)水平變化；②治療后糖化血紅蛋白(HbA1c)達標率(<7%)。安全性評價指標包括:①低血糖發(fā)生率；②夜間低血糖發(fā)生率；③嚴重低血糖發(fā)生率；④主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。

1.2.2文獻排除標準 (1)妊娠期或哺乳期婦女；(2)樣本量小于100例；(3)未公開發(fā)表或僅有摘要或數(shù)據(jù)不完整的文獻；(4)重復發(fā)表的文獻。

1.2.3文獻篩選與資料提取 由2名評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取數(shù)據(jù)，如遇分歧，通過討論或請第三方參與裁決。采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括:(1)納入研究的基本情況，即作者、發(fā)表時間、研究設計等；(2)研究對象，即樣本量、各組例數(shù)、年齡、性別比及基線生理指標等；(3)干預措施，即每組用藥情況及療程；(4)研究結果，即治療后FPG水平變化、治療后HbA1c達標率及低血糖發(fā)生率等。

1.2.4納入研究的方法學質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的，針對RCT的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質(zhì)量，包括:(1)是否采用正確的隨機化方法；(2)是否實施分配隱藏；(3)對研究對象及方案實施者是否采用盲法；(4)對研究結果測量者是否采用盲法；(5)結果數(shù)據(jù)報告是否完整；(6)是否存在選擇性報告研究結果；(7)是否存在其他偏倚風險。由2名評價員分別對納入研究進行偏倚風險評價，如遇分歧，通過討論或請第三方參與裁決。

1.3統(tǒng)計學處理 采用Rev Man5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料(治療后FBG水平變化)采用加權均數(shù)差(WMD)及其95%CI為效應分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料(治療后HbA1c達標率、低血糖發(fā)生率、夜間低血糖發(fā)生率、嚴重低血糖發(fā)生率、MACE發(fā)生率)采用相對危險度(RR)及其95%CI為效應分析統(tǒng)計量。采用χ2檢驗分析各研究結果間是否有統(tǒng)計學異質(zhì)性，并結合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。當P≥0.1且I2≤50%時，可認為各研究結果間具有同質(zhì)性，選用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1和(或)I2>50%時，可認為各研究結果間具有異質(zhì)性，選用隨機效應模型進行Meta分析，并分析異質(zhì)性來源，采用亞組分析等方法進行處理。若異質(zhì)性過大，則只進行描述性分析。逐一剔除文獻進行敏感性分析，檢測結果穩(wěn)定性。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初檢出相關文獻331篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入10項RCT[15-24]，共13 119例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征 納入研究的基本情況見表1。其發(fā)表時間為2011-2017年；試驗設計類型分為平行試驗和交叉試驗，10項研究[15-24]均為多中心試驗，其中8項[15-21，24]為跨國多中心試驗；治療時間均在12周以上；研究結局指標包括治療后FPG水平變化、治療后HbA1c達標率及低血糖發(fā)生率等臨床指標。各納入研究的詳細情況見表2。10項研究[15-24]共納入13 119例患者。各研究的試驗組與對照組的基本情況如性別、年齡、病程等基本一致，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 納入研究的基本特征

①:治療后FPG水平變化；②:治療后HbA1c達標率；③:低血糖發(fā)生率；④:夜間低血糖發(fā)生率；⑤:嚴重低血糖發(fā)生率；⑥:MACE發(fā)生率(MACE包括心臟驟停、急性冠狀動脈綜合征、腦卒中與心血管死亡)

表2 納入研究的詳細情況

IDeg:德谷胰島素；IGlar:甘精胰島素

2.3納入研究的方法學質(zhì)量評價 納入研究的整體質(zhì)量較好，納入研究的方法學質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.4Meta分析結果

2.4.1治療后FPG水平變化 共納入7項研究[15-16，18-21，24]，共4 617例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，德谷胰島素在降低FPG水平方面優(yōu)于甘精胰島素，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.30，95%CI(-0.47～-0.13)，P=0.000 6]，見圖3。

2.4.2治療后HbA1c達標率比較 共納入7項研究[15-16，18-22]，共4 716例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.42，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者HbA1c達標率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.97，95%CI(0.91～1.03)，P=0.36]，見圖4。

2.4.3低血糖發(fā)生率比較 共納入9項研究[15-16，18-24]，共6 230例患者，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.07，I2=44%)，按照療程的不同分為兩個亞組(療程≤64周，療程>64周)，采用隨機效應模型進行Meta分析。亞組分析結果顯示，當療程≤64周時，德谷胰島素低血糖發(fā)生率低于甘精胰島素[RR=0.88，95%CI(0.82～0.96)，P=0.002]；當療程>64周時，兩組患者低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.00，95%CI(0.94～1.07)，P=0.91]。總體分析結果顯示，兩組患者低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.93，95%CI(0.86～1.01)，P=0.08]，見圖5。

2.4.4夜間低血糖發(fā)生率比較 共納入9項研究[15-16，18-24]，共6 230例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.76，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，德谷胰島素夜間低血糖發(fā)生率低于甘精胰島素，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.79，95%CI(0.71～0.87)，P<0.01]，見圖6。

圖3 兩組治療后FPG水平變化的Meta分析

圖4 兩組治療后HbA1c達標率的Meta分析

圖5 兩組低血糖發(fā)生率的Meta分析

圖6 兩組夜間低血糖發(fā)生率的Meta分析

圖7 兩組嚴重低血糖發(fā)生率的Meta分析

圖8 兩組MACE發(fā)生率的Meta分析

2.4.5嚴重低血糖發(fā)生率比較 共納入10項研究[15-24]，共13 867例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.42，I2=1%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，德谷胰島素嚴重低血糖發(fā)生率低于甘精胰島素，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.73，95%CI(0.62～0.85)，P=0.000 1]，見圖7。

2.4.6MACE發(fā)生率比較 共納入6項研究[15-17，20-21，23]，共12 287例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.70，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患者MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.92，95%CI(0.80～1.06)，P=0.23]，見圖8。

2.5敏感性分析 對各指標的合并結果進行敏感性分析，逐一剔除文獻后，總結果變化不大，故認為結果較穩(wěn)健。

3 討 論

T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎上，若血糖控制仍不能達標，需要盡早開始使用胰島素控制高血糖，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險。德谷胰島素和甘精胰島素為長效胰島素類似物，是最常用的基礎胰島素，能保持兩餐間和夜間血糖的穩(wěn)定，減少低血糖發(fā)生。本研究納入的10篇文獻均為多中心RCT，對兩種長效胰島素類似物治療T2DM的療效和安全性進行循證醫(yī)學研究。質(zhì)量評價結果顯示，納入研究的整體質(zhì)量較好，分析結果可靠。

FPG可以有效反映患者即刻血糖值，是診斷糖尿病和療效判斷的主要依據(jù)，但FPG易受到情緒因素、飲食因素和藥物因素等多種因素的影響。與HbA1c相比，F(xiàn)PG雖能反映患者當時血糖水平，但不能有效評價患者近期血糖平均控制情況。HbA1c可以有效反映患者2～3個月內(nèi)血糖平均水平，是臨床評估血糖控制情況的可靠指標，與糖尿病長期并發(fā)癥發(fā)生具有明顯相關性。因此，F(xiàn)PG和HbA1c聯(lián)合應用在T2DM的診斷、治療監(jiān)測、療效判斷及預后評估中具有重要意義。本研究顯示，德谷胰島素在降低FPG水平方面優(yōu)于甘精胰島素，在治療后HbA1c達標方面與甘精胰島素相似。低血糖是胰島素治療的常見不良反應，也是影響糖尿病患者血糖控制達標的重要因素[25]。低血糖可能引發(fā)認知功能障礙、癲癇和凝血功能異常等多種不良后果。其中夜間低血糖常因得不到及時處理，造成心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和眼球損傷，甚至由可逆性昏迷轉(zhuǎn)為不可逆性昏迷，導致患者死亡[26]。嚴重低血糖能明顯增加大血管事件、微血管事件、血管事件原因死亡和非血管事件原因死亡(包括癌癥、消化呼吸系統(tǒng)和皮膚異常)的風險[27-28]。LIU等[13]的Meta分析結果顯示，使用德谷胰島素的低血糖發(fā)生率明顯低于甘精胰島素，但其部分研究未納入療程延長后的數(shù)據(jù)，未能對不同療程的低血糖發(fā)生率進行亞組研究。本研究顯示，當療程小于或等于64周時，德谷胰島素低血糖發(fā)生率低于甘精胰島素；當療程大于64周時，兩組患者低血糖發(fā)生率無明顯差異。德谷胰島素夜間低血糖發(fā)生率和嚴重低血糖發(fā)生率明顯低于甘精胰島素。

本Meta分析中存在一定的不足:(1)未對長期療效和安全性進行評價，納入研究中最長的治療周期為104周，最短的僅為16周，尚需要更長療程的研究來對結果進行驗證；(2)檢索文獻時語種限定為中文和英文，所選取文獻范圍不夠廣泛；(3)納入研究多為跨國多中心試驗，不同人種之間存在差異，尚需納入更多亞裔人種的研究來證實；(4)納入研究的患者年齡主要集中在46～70歲，研究結果對于青少年糖尿病患者不一定適用。盡管如此，基于目前臨床研究證據(jù)，本研究仍能給臨床用藥提供一定循證醫(yī)學研究的理論依據(jù)。