范 威， 計(jì)成超

(1.滁州城市職業(yè)學(xué)院，安徽 滁州 239000；2.安徽科技學(xué)院，安徽 鳳陽(yáng) 233100)

多環(huán)吲哚骨架是一類重要的雜環(huán)母核,存在于眾多天然生物堿中[1]。含有該母核的化合物已被廣泛用作DNA嵌入劑[2]、鉀離子通道開(kāi)放劑[3]和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑等。常見(jiàn)的合成方法存在過(guò)渡金屬催化[4]、多步反應(yīng)[5]、反應(yīng)條件苛刻[6]等缺點(diǎn)和不足。因此,如何簡(jiǎn)潔高效地構(gòu)筑多環(huán)吲哚骨架受到了人們的關(guān)注。

通過(guò)簡(jiǎn)單易得的起始原料在一次設(shè)定的反應(yīng)條件下,可實(shí)現(xiàn)多個(gè)反應(yīng)過(guò)程的級(jí)聯(lián),從而產(chǎn)生復(fù)雜多樣的產(chǎn)物,該類反應(yīng)被稱為串聯(lián)反應(yīng)[7-8]。這類轉(zhuǎn)換無(wú)需中間體分離,可以避免繁瑣的官能團(tuán)保護(hù)和去保護(hù)步驟,從而減少副反應(yīng)的產(chǎn)生,體現(xiàn)原子的經(jīng)濟(jì)性,已經(jīng)成為提高合成效率最有效的方法之一。因此,串聯(lián)反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用引起了化學(xué)工作者的高度重視。

本研究小組利用簡(jiǎn)單易得的烯胺酮(1)和苊醌(2)為起始原料,在乙酸酐為溶劑,120 ℃條件下高效合成了一系列烯丙基羥基化吲哚衍生物3(圖1)。

圖1 烯丙基羥基化吲哚衍生物3的合成

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

microTOF-QⅡ型質(zhì)譜儀(Bruker公司)；XT-5型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(梅特勒公司)；FTIR-Tensor 27型紅外光譜儀(Bruker公司)；Siemens P4型四圓衍射儀(西門子公司)；DPX 400 MHz型核磁共振儀(Bruker公司)，DMSO-d6為溶劑，內(nèi)標(biāo)TMS；有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板(TLC)跟蹤，紫外燈檢測(cè)，TLC板用硅膠(青島海洋化工廠)與羧甲基纖維素鈉(CMC)自制，使用前活化。其他試劑均為分析純(北京伊諾凱公司)。

1.2 合成方法

將1.0 mmol的烯胺酮(1)和1.0 mmol的苊醌(2)依次加入到10 mL反應(yīng)容器中,然后加入2.0 mL乙酸酐(Ac2O),充分混合后蓋上瓶蓋,在120 ℃件下反應(yīng)20 min,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后取出冷卻。將反應(yīng)物倒入水中充分?jǐn)嚢?析出固體減壓抽濾,得到了8個(gè)烯丙基羥基化吲哚衍生物3a-3f。

1.3 相關(guān)表征數(shù)據(jù)

3a:8-羥基-9,9-二甲基-7-苯基-9,10-二氫-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3a) A yellow solid: 0.273 g, yield 72%; Mp: 195-197 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.04 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.86 (d, 2H, J=7.2 Hz, ArH), 7.80 (d, 2H, J=8.0 Hz, ArH), 7.72 (t, 2H, J=7.6 Hz, ArH), 7.66-7.60 (m, 2H, ArH), 7.44 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.14 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 5.65 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.11 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.88 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.15 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 148.0, 139.5, 137.2, 131.9, 131.8, 130.4, 129.6, 129.5, 128.8, 128.6, 127.8, 127.1, 126.7, 126.3, 124.9, 123.5, 119.8, 116.0, 68.4, 47.3, 26.3, 26.0; IR (KBr, ν, cm-1): 3 432, 3 043, 1 715, 1 638, 1 594, 1 518, 1 458, 1 397, 1 362, 1 348; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H20NO2, 378.149 4 [M-H]-; found: 378.148 2.

3b:7-(4-氟苯基)-8-羥基-9,9-二甲基-9,10-二氫-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3b) A yellow solid: 0.298 g, yield 75%; Mp: 215-217 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.03 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.92-7.89 (m, 2H, ArH), 7.79 (d, 2H, J=8.4 Hz, ArH), 7.63-7.60 (m, 1H, ArH), 7.55 (t, 2H, J=8.8 Hz, ArH), 7.45 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.14 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 5.64 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.10 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.86 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.15 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.10 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 162.4 (1JCF=244.5 Hz), 148.0, 139.6, 133.5 (4JCF=2.8 Hz), 131.8 (3JCF=7.7 Hz), 129.5, 128.7, 128.6(3), 128.6(1), 128.5(8), 127.8, 127.2, 126.8, 124.8, 123.5, 119.9, 117.3 (2JCF=22.8 Hz), 115.9, 68.3, 47.4, 26.2, 26.0; IR (KBr, ν, cm-1): 3 431, 3 083, 1 726, 1 650, 1 608, 1 513, 1 481, 1 458, 1 427, 1 402, 1 347, 1320; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H19FNO2, 396.140 0 [M-H]-; found: 396.141 2.

3c:7-(4-氯苯基)-8-羥基-9,9-二甲基-9,10-二氫-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3c) A yellow solid: 0.322 g, yield 78%; Mp: 226-228 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.04 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.91 (d, 2H, J=8.8 Hz, ArH), 7.80 (t, 4H, J=7.6 Hz, ArH), 7.62 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.46 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.20 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 5.68 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.13 (d, 1H, J=8.0 Hz, OH), 2.86 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.16 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 147.9, 139.4, 136.1, 133.9, 131.7, 130.5, 129.5, 128.6, 128.5, 128.2, 127.9, 127.2, 126.9, 125.0, 123.6, 120.0, 116.1, 68.3, 47.4, 26.1, 26.0; IR (KBr, ν, cm-1): 3 442, 3 068, 1 678, 1 647, 1 523, 1 496, 1 456, 1 432, 1 403, 1 381, 1 347; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H19ClNO2, 412.110 5 [M-H]-; found: 412.111 6.

3d:7-(3,4-二氯苯基)-8-羥基-9,9-二甲基-9,10-二氫-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3d) A yellow solid: 0.331 g, yield 74%; Mp: 168-170 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.24 (s, 1H, ArH), 8.04 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.99 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.91 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.82 (d, 2H, J=8.0 Hz, ArH),7.63 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.48 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.24 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 5.72 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.19 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.84 (d, 1H, J=16.8 Hz, CH), 2.18 (d, 1H, J=16.0 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.99 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.8, 147.9, 139.3, 137.1, 132.7, 132.3, 132.2, 131.7, 131.6, 129.5, 128.6, 128.4, 128.3, 127.9, 127.3, 127.0, 126.8, 125.2, 123.7, 120.1, 116.3, 68.3, 47.5, 26.0, 25.9; IR (KBr, ν, cm-1): 3 420, 3 071, 1 750, 1 726, 1 651, 1 606, 1 594, 1 525, 1 480, 1 458, 1 429, 1 349, 1 317; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H18Cl2NO2, 446.071 5 [M-H]-; found: 446.070 4.

3e:7-(3,5-二氯苯基)-8-羥基-9,9-二甲基-9,10-二氫-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3e) A yellow solid: 0.331 g, yield 74%; Mp: 250-252 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.06-8.03 (m, 3H, ArH), 7.93 (s, 1H, ArH), 7.82 (d, 2H, J=8.0 Hz, ArH), 7.63 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.49 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.22 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 5.75 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.21 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.84 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.20 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.12 (s, 3H, CH3), 1.00 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.8, 147.9, 139.5, 139.3, 135.5, 131.7, 131.6, 129.5, 129.3, 128.6, 128.4, 127.9, 127.4, 127.0, 125.4, 125.3, 123.8, 119.9, 116.4, 68.4, 47.6, 26.1, 25.8; IR (KBr, ν, cm-1): 3 436, 3 080, 1 722, 1 655, 1 608, 1 587, 1 572, 1 526, 1 480, 1 459, 1 434, 1387, 1 348; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H18Cl2NO2, 446.071 5 [M-H]-; found: 446.070 7.

3f:7-(4-溴苯基)-8-羥基-9,9-二甲基-9,10-二氫-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3f) A yellow solid: 0.352 g, yield 77%; Mp: 224-225 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.04 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.92 (d, 2H, J=8.8 Hz, ArH), 7.85-7.80 (m, 4H, ArH), 7.62 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.46 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.21 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 5.67 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.13 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.86 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.16 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 147.9, 139.3, 136.5, 133.4, 131.7, 129.5, 128.6, 128.5, 128.4, 127.9, 127.3, 126.9, 125.1, 123.6, 122.4, 120.1, 116.1, 68.3, 47.4, 26.1, 26.0; IR (KBr, ν, cm-1): 3 445, 3 068, 1 648, 1 524, 1 495, 1 456, 1 431, 1 418, 1 402, 1 379, 1 366, 1 346; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H19BrNO2, 456.059 9 [M-H]-; found: 456.0608.

3g:8-羥基-9,9-二甲基-7-(間甲苯基)-9,10-二氫-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3g) A yellow solid: 0.275 g, yield 70%; Mp: 165-167 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.03 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.80-7.78 (m, 2H, ArH), 7.67-7.57 (m, 4H, ArH), 7.44 (t, 2H, J=7.6 Hz, ArH), 7.14 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 5.64 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.11 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.87 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.14 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 147.9, 140.1, 139.4, 137.1, 131.9, 131.8, 130.2, 130.1, 129.5, 128.8, 128.6, 127.8, 127.1, 126.7, 126.6, 124.8, 123.4, 123.3, 119.9, 115.9, 68.3, 47.3, 26.3, 25.9, 21.4; IR (KBr, ν, cm-1): 3 433, 3 043, 1 653, 1 609, 1 591, 1 523, 1 493, 1 478, 1 456, 1 398, 1 376, 1 346; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C27H22NO2, 392.165 1 [M-H]-; found: 392.166 2.

3f:8-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-9,9-二甲基-9,10-二氫-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3h) A yellow solid: 0.348 g, yield 85%; Mp: 259-261 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.02 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.77 (t, 4H, J=8.4 Hz, ArH), 7.63-7.59 (m, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.24 (d, 2H, J=9.2 Hz, ArH), 7.13 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 5.60 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.07 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.87 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.13 (d, 1H, J=16.8 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.97 (s, 3H, CH3);13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 159.9, 148.1, 139.7, 132.0, 131.8, 129.8, 129.5, 128.8, 128.6, 127.8, 127.7, 127.0, 126.6, 124.5, 123.4, 119.8, 115.7, 115.4, 68.3, 56.0, 47.3, 26.3, 25.9; IR (KBr, ν, cm-1): 3 336, 3 055, 1 644, 1 612, 1 513, 1 459, 1 438, 1 380, 1 346; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C27H22NO3, 408.160 0 [M-H]-; found: 408.159 1.

2 結(jié)果與分析

為篩選出該反應(yīng)的最優(yōu)條件,選用1.0 mmol的N-苯基-5,5-二甲基環(huán)己-2-烯酮1a和1.0 mmol的苊醌2為模板反應(yīng),在各種不同的條件下測(cè)試(表1)。首先考查溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。選用四氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、1,4-二氧六環(huán)、三氟乙酸(TFA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為反應(yīng)溶劑,在100 ℃微波輻射條件下反應(yīng)20 min,都僅以痕量產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)我們把溶劑換成醋酸(HOAc)時(shí),以13 %的產(chǎn)率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物3a。選用乙酸酐(Ac2O)作溶劑時(shí),以45%的產(chǎn)率得到烯丙基羥基化吲哚衍生物3a。升高溫度到110 ℃以及120 ℃時(shí),得到目標(biāo)產(chǎn)物的分離產(chǎn)率分別為66%和72%。繼續(xù)提升溫度到130 ℃時(shí),因副反應(yīng)的增多導(dǎo)致產(chǎn)率下降。

篩選出最優(yōu)條件后,通過(guò)拓展底物的多樣性來(lái)檢驗(yàn)該反應(yīng)的適用范圍(圖2)。達(dá)米酮烯胺酮芳環(huán)上無(wú)論是甲基(Me)、甲氧基(OMe)等給電子的取代基還是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)等吸電子的取代基,均不影響反應(yīng)的進(jìn)行,都能高效合成相應(yīng)的烯丙基羥基化吲哚衍生物。即使芳環(huán)上是間位以及二取代的烯胺酮,也不影響該反應(yīng)的進(jìn)行。

表1 合成3a的條件優(yōu)化

圖2烯丙基羥基化吲哚衍生物3的合成

Fig.2 Synthesis of allylic hydroxylation indoles 3

所有產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)紅外(IR)、核磁共振氫譜(1H NMR)、核磁共振碳譜(13C NMR)、高分辨質(zhì)譜(HR-MS)證實(shí)，最終證實(shí)的結(jié)構(gòu)祥見(jiàn)圖2。

烯丙基羥基化吲哚衍生物以3a為例:紅外光譜中在3 432 cm-1處出現(xiàn)OH的伸縮振動(dòng)吸收峰,在3 043 cm-1處出現(xiàn)苯環(huán)的C-H伸縮振動(dòng)吸收峰,在1 715 cm-1處出現(xiàn)C=O的伸縮振動(dòng)吸收峰,在1 638、1 594、1 518、1 458 cm-1處出現(xiàn)苯環(huán)的C=C伸縮振動(dòng)吸收峰。核磁共振氫譜中.δ值在8.04～7.14 ppm之間出現(xiàn)的峰,累計(jì)有11個(gè)H,均為苯環(huán)上的H,其余氫的化學(xué)位移值以及氫的數(shù)目與其結(jié)構(gòu)相吻合。

為了進(jìn)一步確證產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),培養(yǎng)了3f的單晶,進(jìn)行了單晶X-射線衍射分析。圖3為3f的分子結(jié)構(gòu)透視圖。

圖3 化合物3f的分子結(jié)構(gòu)透視圖

基于以上結(jié)果推測(cè)了可能的反應(yīng)機(jī)理(圖4)。烯胺酮和苊醌通過(guò)加成,分子內(nèi)環(huán)化,脫水,親核加成等步驟,最終生成烯丙基羥基化吲哚衍生物3。

圖4 合成烯丙基羥基化吲哚衍生物3的可能反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論與討論

從預(yù)先制備的烯胺酮和苊醌出發(fā),在乙酸酐為溶劑,120℃條件下高效合成了一系列烯丙基羥基化吲哚衍生物(產(chǎn)率:72%～82%)。所有產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)紅外(IR)、核磁共振氫譜(1H NMR)、核磁共振碳譜(13C NMR)、高分辨質(zhì)譜(HR-MS)證實(shí)。為了進(jìn)一步確證該產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),培養(yǎng)了3f的單晶,進(jìn)行了單晶X-射線衍射分析。在此基礎(chǔ)上,提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。烯胺酮和苊醌通過(guò)加成,分子內(nèi)環(huán)化,脫水,親核加成等步驟,最終生成烯丙基羥基化吲哚衍生物。該反應(yīng)具有產(chǎn)率高、操作簡(jiǎn)單、后處理方便等優(yōu)點(diǎn),避免了繁瑣的柱層析以及重結(jié)晶過(guò)程,為無(wú)金屬條件下合成該類化合物提供了更有效的補(bǔ)充。烯丙基羥基化吲哚衍生物所具有的潛在生物活性,可應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。