蔡健 鄭柳婷 林秀盈

[摘要]子宮內(nèi)膜息肉是引起異常子宮出血的常見婦科疾病，患病率為24%～25%，復(fù)發(fā)率高，其病因?qū)W及分子生物學(xué)發(fā)病機制尚未明確，目前認(rèn)為可能與受體表達水平的改變、內(nèi)膜細(xì)胞的增殖/凋亡活性失衡等方面相關(guān)。有研究表明子宮內(nèi)膜息肉患者血清雌激素在正常水平，內(nèi)膜息肉局部雌激素受體含量增高;在子宮內(nèi)膜息肉中，由于p63的表達增高，PTEN蛋白表達下降，細(xì)胞正常增殖、凋亡失衡，誘發(fā)子宮內(nèi)膜息肉的形成?，F(xiàn)就ER、p63、PTEN在子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生中可能的作用作一綜述。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜息肉;ER;p63;PTEN

[中圖分類號] R394? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（b）-0029-03

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EMP）是導(dǎo)致異常子宮出血的婦科常見疾病，患病率為24%～25%[1]，復(fù)發(fā)率高，但其發(fā)病機制尚不明確。目前，關(guān)于EMP的發(fā)病機制主要有以下三種學(xué)說：傳統(tǒng)觀點為炎癥刺激學(xué)說，這一學(xué)說認(rèn)為息肉是長期、持續(xù)的機械刺激和生物致炎因子作用下引起的子宮內(nèi)膜的反應(yīng)性增生;而另一種學(xué)說認(rèn)為，EMP是一種良性的細(xì)胞凋亡失調(diào)性的子宮內(nèi)膜腫瘤[2]，但是同時也有一些研究者懷疑其與直腸息肉一樣，也是一種癌前病變的信號[3];第三種為激素刺激學(xué)說。近年來，已有較多研究發(fā)現(xiàn)EMP的發(fā)生與激素調(diào)控下細(xì)胞過度增殖與凋亡失衡有關(guān)[4]?，F(xiàn)就雌激素受體（estrogen receptor，ER）、p63、PTEN在EMP發(fā)生發(fā)展中可能的作用作一綜述。

1 EMP與ER

既往雖然有較多的研究發(fā)現(xiàn)EMP的發(fā)生與雌激素水平過高有關(guān)，但EMP患者血中游離的雌激素在正常水平，而在息肉組織中ER表達高于正常的子宮內(nèi)膜，且絕經(jīng)后女性低雌激素水平的內(nèi)環(huán)境亦可發(fā)生內(nèi)膜息肉。因此推測，子宮內(nèi)膜局部對雌激素過度反應(yīng)增生而導(dǎo)致息肉的形成。Baskin等[5]研究發(fā)現(xiàn)長期給予恒河猴雌激素可導(dǎo)致EMP形成，表明EMP的發(fā)生與高雌激素環(huán)境密切相關(guān)。Perez-Medina等[6]研究發(fā)現(xiàn)盡管絕經(jīng)后女性持續(xù)服用雌、孕激素36個月，然而并未增加EMP的發(fā)生率。國內(nèi)也有研究表明EMP患者血清雌激素在正常水平[7]。在同一激素水平下，激素在子宮內(nèi)膜中產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)的強弱，取決于受體的含量。

Sant Ana de Almeida等[8]研究顯示EMP腺體中ER與PR的表達均明顯高于相鄰內(nèi)膜，息肉間質(zhì)中ER表達亦明顯高于相鄰內(nèi)膜，而PR表達無明顯差異，推論ER在內(nèi)膜息肉發(fā)生發(fā)展方面可能起著關(guān)鍵作用。Lopes等[9]研究顯示ER、PR在息肉腺體中的表達顯著高于正常內(nèi)膜，絕經(jīng)前后息肉的腺體及間質(zhì)中的表達無統(tǒng)計學(xué)差異。由此可以推測，ER的高表達使局部子宮內(nèi)膜對雌激素的刺激作用呈高反應(yīng)狀態(tài)，ER與雌激素結(jié)合形成的二聚體促進細(xì)胞增殖與分化，局部異常增生而形成息肉。

2 EMP與p63

p53是研究較多的腫瘤抑制基因，p63是p53的家族成員之一，但p63的某些蛋白與p53截然不同，甚至是互相拮抗的生物學(xué)功能[10]。人類p63基因位于染色體3q27-3q29區(qū)，結(jié)構(gòu)上形成了特定的區(qū)域。由于啟動子和外顯子選擇性剪接的不同，p63基因可以產(chǎn)生兩大類蛋白亞型：一類是TAp63亞型，另一類是ΔNp63亞型[11]。有研究表明，其抑癌基因（介導(dǎo)細(xì)胞衰老）和原癌基因（促增殖、促生長）的雙重作用可能是由于亞型結(jié)構(gòu)的不同所導(dǎo)致。TAp63亞型具有腫瘤抑制因子的功能，而ΔNp63可能發(fā)揮潛在癌基因的功能[11-12]。

在正常子宮內(nèi)膜中有散在p63陽性細(xì)胞表達[13]，當(dāng)這些細(xì)胞從基底層向上遷移并分化成終末分化細(xì)胞時，p63表達缺如，因此p63被認(rèn)為是上皮性干細(xì)胞或基底儲備細(xì)胞的標(biāo)記物[14]，其在調(diào)控上皮細(xì)胞的增殖和分化中起重要作用。EMP可能是起源于內(nèi)膜基底層的干細(xì)胞或儲備細(xì)胞，但其確切機制不明，推測子宮內(nèi)膜干細(xì)胞p63的異常表達可能與內(nèi)膜息肉的形成有關(guān)。

Nogueira等[15]檢測絕經(jīng)后EMP及其周圍內(nèi)膜p63的表達，發(fā)現(xiàn)94.4%EMP中呈p63陽性，而周圍內(nèi)膜中僅5.6%呈p63陽性，表明絕經(jīng)后EMP的發(fā)生可能是由于p63，主要是具抗凋亡特性ΔNp63同源體的表達水平在基底細(xì)胞中升高，導(dǎo)致增生、凋亡調(diào)控失常所致。郝國榮等[16]研究結(jié)果顯示，p63在EMP中的表達較正常子宮內(nèi)膜組總體呈顯著增加趨勢，在觀察組中明顯高于對照組中。蘇婷婷等[17]研究結(jié)果顯示，p63蛋白在EMP中的陽性表達率較息肉周圍內(nèi)膜、正常子宮內(nèi)膜升高。上述研究均表明，EMP中p63的表達高于周圍及正常內(nèi)膜，推測p63異常高表達，通過破壞細(xì)胞正常增殖、凋亡平衡，使子宮內(nèi)膜基底層干細(xì)胞過度增殖，誘發(fā)EMP的形成。

3 EMP與PTEN

PTEN是目前發(fā)現(xiàn)的唯一具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重磷酸酯酶活性的抑癌基因。研究發(fā)現(xiàn)，PTEN可以與酪氨酸激酶競爭共同的底物[18]，通過多種途徑在抑制細(xì)胞增殖、介導(dǎo)凋亡及抑制腫瘤細(xì)胞擴散等方面發(fā)揮重要作用[19]。

PTEN是子宮內(nèi)膜的“看家基因”[20]，通過下調(diào)PI3K/PKB通路而調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡與增殖。郝國榮等[16]研究結(jié)果顯示，PTEN在EMP組中較正常子宮內(nèi)膜組中表達降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。覃麗淵等[21]的相關(guān)研究也表明，EMP組中PTEN蛋白陽性表達率顯著低于EMP周圍內(nèi)膜組和正常內(nèi)膜組。以上研究結(jié)果均提示，PTEN蛋白在子宮內(nèi)膜息肉細(xì)胞中的表達率降低，提示子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)展與PTEN的缺失可能有一定關(guān)系。

鐘長曄等[22]研究顯示，PTEN蛋白在正常子宮內(nèi)膜組、EMP組、子宮內(nèi)膜不典型增生組、子宮內(nèi)膜癌組中的陰性表達率呈逐漸增加趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。趙桂鳳等[23]研究結(jié)果顯示，正常子宮內(nèi)膜組織、子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌組織中，PTEN蛋白表達缺失率逐漸增加。相關(guān)研究推測[24]，PTEN蛋白表達可能是正常子宮內(nèi)膜生長的必要因素之一，而PTEN蛋白表達下降或缺失可能使子宮內(nèi)膜生長失控，發(fā)生EMP，甚至內(nèi)膜癌。這種表達模式提示PTEN的正常表達是內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞正常分化調(diào)控中的關(guān)鍵調(diào)控因子之一。

綜上所述，EMP的發(fā)生機制仍不完全明確，多種因素發(fā)生機制相輔相成，但是基本可以肯定的是ER表達失衡導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖，與細(xì)胞凋亡減少共同參與了EMP的形成和發(fā)展。隨著分子生物學(xué)研究的深入，EMP的病因?qū)⑷諠u清楚，通過檢測和調(diào)控內(nèi)膜細(xì)胞相關(guān)因子的變化有可能成為早期發(fā)現(xiàn)惡性子宮內(nèi)膜息肉和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的有效途徑。

[參考文獻]

[1]Clark TJ，Khan KS，Gupta JK.Current practice for the treatment of benign intrauterine polyps：a national questionnaire survey of consultant gynaecologists in UK[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2002，103（1）：65-67.

[2]Dal Cin P，Timmerman D，Van den Berghe l，et al.Genomic changes in endometrial polyps associated with tamoxifen show no evidence for its action as an external carcinogen[J].Cancer Res，1998，58（11）：2278-2281.

[3]Savelli L，De laco P，Santini D，et al.Histopathologic feature and risk factors for benignity.hyperplasia，and cancer in endometrial polyps[J].Am J Obstet Gynecol，2003，188（4）：927-931.

[4]Lieng M，Istre O，Qvigstad E.Treatment of endometrial polyps：a systematic review[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2010，89（8）：992-1002.

[5]Baskin GB，Smith SM，Marx PA.Endometrial hyperplasia，polyps，and adenomyosis associated with unopposed estrogen in rhesus monkeys（Macaca mulatta）[J].Vet Pathol，2002，39（5）：572-575.

[6]Perez-Medina T，Bajo-Arenas J，Haya J，et al.Tibolone and risk of endometrial polys：a prospective，comparative study with hormone therapy[J].Menopause，2003，10（6）：534-537.

[7]彭雪冰，夏恩蘭.子宮內(nèi)膜息肉中雌激素受體和孕激素受體的表達特點及意義[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2006，27（1）：117-119.

[8]Sant Ana de Almeida EC，Nogueira AA，Candido dos Reis FJ，et al.Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors in endometrial polyps and adjacent endometrium in postmenopausal women[J].Maturitas，2004，49（3）：229-233.

[9]Lopes RG，Baracat EC，de Albuquerque Neto LC，et al.Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps[J].J Minim Invasive Gynecol，2007，14（3）：300-303.

[10]孫傳海，韓壯，王敏，等.p53基因家族的新成員p73和p63[J].中國腫瘤，2001，10（7）：403-406.

[11]Mangiulli M，Valletti A，Caratozzolo MF，et al.Identification and functional characterization of two new transcriptional variants of the human p63 gene[J].Nucleiec Acids Res，2009，37（18）：6092-6104.

[12]Weber A，Langhanki L，Schutz A，et al.Expression profiles of p53，p63，and p73 in benign salivary gland tumors[J].Virchows Arch，2002，441（5）：428-436.

[13]O′Connell JT，Mutter GL，Cviko A，et a1.Identification of a basal/reserve cellimmunophenotype in benign and neoplastic endometrium：a study with the p53 homologue p63[J].Gynecol Oncol，2001，80（1）：30-36

[14]Reis Filho JS，Schmitt FC.Taking advantage of basic research p63 is a reliable myoepithelial and stem cell marker[J].Adv Anat Pathol，2002，9（5）：280-289.

[15]Nogueira AA，Sant′Ana de Almeida EC，Poli Neto OB，et al.Immunohistochemical expression of p63 in endometrial polys：evidence that a basal cell immunophenotype is maintained[J].Menopause，2006，13（5）：826-830.

[16]郝國榮，白鳳樓.P63及PTEN在子宮內(nèi)膜息肉中的表達及意義[J].河北醫(yī)藥，2016，38（3）：376-378.

[17]蘇婷婷，隋龍.P63蛋白、芳香酶P450及類固醇生成因子1在子宮內(nèi)膜息肉中的表達及意義[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（8）：604-608.

[18]Tantbirojn P，Triratanachat S.Detection of PTEN immunoreactivity in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma[J].J Med Assoc Thai，2008，91（8）：1161-1165.

[19]程佳，楊曉龍，尋志杰，等.卵巢上皮性癌中p-AKT、PI3K和PTEN蛋白的表達及意義[J].河北醫(yī)藥，2014，36（4）：501-504.

[20]Salina L，Carracedo A，Pandolfi PP.Tenets of PTEN tumor suppression[J].Cell，2008，133（3）：403-414.

[21]覃麗淵，孫燕.PTEN、PI3K、AKT蛋白在子宮內(nèi)膜息肉中的表達及意義[J].廣東醫(yī)學(xué)，2018，39（9）：1639-1671.

[22]鐘長曄，蔣鳳艷.PTEN蛋白在子宮內(nèi)膜息肉中的表達研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，32（2）：254-256.

[23]趙桂鳳，張艷紅.PTEN和C-erbB-2蛋白在子宮內(nèi)膜癌的表達及臨床意義[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2013，21（6）：39-40.

[24]侯國勝，馮晨.PTEN在60例子宮內(nèi)膜癌中的表達及意義[J].農(nóng)墾醫(yī)學(xué)，2012，34（1）：26-28.

（收稿日期：2018-10-09? 本文編輯：任秀蘭）