柳俠平 蘇林紅 歐陽欽

原發(fā)性膽汁性膽管炎（Primary biliary Cholangitis，PBC），又名原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種緩慢進展的、自身免疫紊亂相關(guān)的慢性膽汁淤積性肝病，血清學檢查多個抗體尤其是抗線粒體抗體M2型（AMA-M2）陽性，肝功能異常以堿性磷酸酶（ALP）、γ丙氨酰轉(zhuǎn)移酶（γGT）、黃疸升高為主，免疫球蛋白M（IgM）多下降，最終部分患者可進展至肝硬化失代償期或肝衰竭[1]。熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前治療PBC的一線藥物，但多個研究指出約三分之一PBC患者對UDCA應答不佳，且加大UDCA劑量也不能增加療效[2]。UDCA應答不佳的PBC患者，肝衰竭及肝移植率將顯著提高，此類患者的補救治療措施的選擇尤為重要。PBC多伴有脂質(zhì)代謝異常，故本研究選用非諾貝特聯(lián)合UDCA治療UDCA應答不佳PBC患者，并對其臨床資料進行分析與總結(jié)。現(xiàn)報道如下。

表1 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療前后肝功能、血脂比較

表1 兩組原發(fā)性膽汁性膽管炎患者治療前后肝功能、血脂比較

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶;AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；γ-GT：γ 丙氨酰轉(zhuǎn)移酶；TBIL：總膽紅素；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；對照組采用一般治療，并口服熊去氧膽酸，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用非諾貝特膠囊

組別治療組治療前治療后對照組治療前治療后n ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L） γ-GT（U/L）TBIL（umol/l）TC（mmol/L）TG（mmol/L）15 74.50±38.27 32.32±17.69*△84.24±46.37 42.32±23.94*△283.33±79.31 134.08±29.67*△262.42±168.48 98.08±78.34*△48.32±28.92 31.06±17.68 6.12±1.54 3.23±1.16*△2.70±0.88 1.36±0.42*△15 62.36±33.67 36.25±18.48 74.67±36.86 52.75±37.75 262.87±84.25 158.58±72.30*206.68±146.12 110.83±53.83*52.48±32.89 47.45±36.13 6.37±2.40 5.03±1.68 2.21±1.32 1.78±1.04

1 臨床資料

1.1 臨床資料 選取2016年3月—2018年2月浙江省溫州市中醫(yī)院肝病科門診及病房診治的UDCA應答不佳的PBC患者30例，均為肝硬化代償期，按照隨機數(shù)字表分為治療組和對照組，各15例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，患者及家屬自愿參加本實驗，簽署知情同意書。

1.2 入組、排除標準 入組標準：診斷符合美國肝病協(xié)會（AASLD）2009年制定的PBC診斷指南標準[3]，曾口服UDCA最少1年，仍未符合巴黎標準I[4]，診斷為UDCA應答不佳者。排除標準：（1）肝硬化失代償期，肝衰竭，合并其他自身免疫性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝損害，肝臟惡性腫瘤；（2）資料不全，不配合隨訪，依從性差；（3）嚴重心肺腎功能不全或精神障礙患者；（4）近1個月內(nèi)使用其它藥物治療PBC，影響試驗結(jié)果的患者；（5）對試驗所用的藥物過敏的患者。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均采用相同的一般治療，即戒煙、戒酒，清淡飲食，適當休息，避免重體力勞動及避免服用損肝藥物。對照組給予口服UDCA（商品名：優(yōu)思弗，規(guī)格：250mg，批號H20100502，德國Losan Pharma 1GmbH制藥公司），按體質(zhì)量1次10mg/kg，分2～3次口服。治療組在對照組的基礎(chǔ)上，加用非諾貝特膠囊（商品名：非諾貝特，規(guī)格：160mg，批號H20059148，上海愛的發(fā)制藥有限公司），1次160mg，1天1次，口服。療程共6個月。

2.2 觀察指標 觀察并記錄治療前后的血常規(guī)、肝腎功能、血脂、肌酸激酶、免疫球蛋白M（IgM）、γ球蛋白比例等。治療期間不良反應的觀察，如嚴重肝功能不全、肌肉酸痛、胃腸功能紊亂、皮疹等。

2.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用例數(shù)或率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差（s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般資料比較 治療組男3例，女12例；年齡 37～72 歲，平均（53.77±11.58）歲；病程 3～8年，平均（5.62±1.76）年；合并高脂血癥 10例。對照組男 1例，女 14例；年齡 42～68歲，平均（55.25±6.50）歲；病程 4.6～9 年，平均（5.62±1.76）年；合并高脂血癥11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 兩組患者治療前后肝功能、血脂比較 治療后，對照組 ALP、γGT 有改善（P＜0.05）；治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALP、γGT、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）均明顯下降（P＜0.05），與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），總膽紅素（TBIL）較治療前有下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

3.3 兩組患者治療前后IgM與γ球蛋白比例 兩組患者治療前后IgM與γ球蛋白比例相比較，差異均無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。見表 2。

表2 兩組患者治療前后IgM與γ球蛋白比例比較

表2 兩組患者治療前后IgM與γ球蛋白比例比較

注：IgM：免疫球蛋白M；對照組采用一般治療，并口服熊去氧膽酸，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用非諾貝特膠囊

組別治療組治療前治療后對照組治療前治療后例數(shù)15 IgM（g） γ球蛋白比例（%）2.83±1.3 2.53±1.24 21.96±1.99 20.23±2.79 15 4.78±2.97 4.43±2.93 23.90±2.14 21.59±2.99

3.4 安全性評價 本研究共納入30例患者，均按要求完成治療，治療組1例患者因運動后出現(xiàn)肌酸激酶輕度升高，無明顯肌肉酸痛，休息后復查降至正常。兩組患者治療前后血常規(guī)、腎功能均無明顯異常，不良反應發(fā)生上差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

4 討論

PBC患者淤積的細胞毒性膽汁酸會引起肝細胞增殖、損傷，最終導致肝細胞凋亡、膽汁性纖維化、肝硬化[5]。其治療目的是逆轉(zhuǎn)損傷膽管炎癥，緩解癥狀，減輕生化學異常，阻止疾病的進展。UDCA是PBC的推薦用藥，作用機制有以下幾點：（1）降低膽汁酸的毒性，減少膽管上皮細胞中疏水性膽汁酸的濃度；（2）刺激膽汁酸和膽汁分泌；（3）誘導膽汁酸的細胞凋亡，保護肝細胞[6]。但臨床仍有部分患者對UDCA應答不佳，病情快速惡化進展，補救方案如何選擇成為當前研究熱點。

非諾貝特是常見降脂藥，是人工合成的過氧化物酶增殖物激活受體α（PPARα）的配體，作用機制涉及到各種脂質(zhì)和蛋白表達的調(diào)節(jié)，包括（1）激活PPARα，增加磷脂進入膽汁，減少疏水性膽汁酸的細胞毒性，減少膽管上皮細胞的破壞，從而減輕炎癥，保護肝細胞[7]；（2）下調(diào)膽固醇7α羥化酶（膽汁酸合成的限速酶），影響膽汁酸的代謝；（3）使血漿INF-γ、TNF-α水平及CRP含量明顯下降[8]，發(fā)揮抗炎功效；（4）通過自噬途徑的銜接蛋白p62誘導Keap1的降解和 Nrf2 活化，抗氧化應激[9]；（5）降低 IL-1β 誘導中性粒細胞趨化因子（IL-8和ENA-78）的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用[10]。

本研究結(jié)果中，對照組ALP、γGT下降，考慮與療程延長，UDCA持續(xù)作用，影響膽汁酸代謝、調(diào)節(jié)肝臟免疫從而發(fā)揮療效有關(guān)；治療組ALT、AST、ALP、γGT、TC、TG 均明顯下降（P＜0.05），考慮與非諾貝特減輕細胞炎癥、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝有關(guān)，TBIL較前有下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。此研究中，兩組患者治療前后IgM、γ-球蛋白比例改善均不明顯，可能因療程較短，免疫調(diào)節(jié)功能未能完全顯效，仍需繼續(xù)監(jiān)測。

綜上所述，對UDCA應答不佳PBC患者而言，聯(lián)合非諾貝特治療療效優(yōu)于繼續(xù)UDCA單藥治療。但仍待臨床進一步擴大病例數(shù)及延長治療時間加以證實。此外，能否早期就選擇非諾貝特聯(lián)合UDCA治療PBC患者，早期聯(lián)合能否提高應答率，這些都值得進一步探討。