王 娜

東莞東華醫(yī)院病理科，廣東省東莞市 523110

基金項目：東莞市科技計劃醫(yī)療衛(wèi)生類科研一般項目(201510515000440)

種痘樣水皰病樣EB病毒感染相關淋巴細胞增生性疾病在臨床中較為少見，兒童的發(fā)生率相對較高，與EBV(EB病毒)感染有著極為密切的聯(lián)系，痘樣水皰是患者主要的臨床特征，該病現(xiàn)已引起病理科、血液科、兒科、腫瘤科、皮膚科的重視與關注[1-2]。當前臨床對于該病認識不足，往往會導致疾病耽誤治療，病情進一步惡化，引發(fā)諸多的不良結局。鑒于上述研究背景，本文選定1例2018年5月28日收治的種植樣水痘樣皮膚下T淋巴細胞增殖患者展開分析，作出如下匯報，旨在于為種痘樣水皰樣EB病毒感染相關淋巴細胞增生性疾病提供一種科學、有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 病例資料 患者，男，7歲，因“面部、軀干及四肢皮疹4年”于2018年5月28日入院?；颊?年前無明顯誘因下面部開始出現(xiàn)水腫性紅斑，部分紅斑上覆小水皰，邊界清晰，數(shù)天后破潰結痂，黑痂脫落后遺留色素減退凹陷性瘢痕，反復發(fā)作，逐漸擴展至軀干及四肢，暴露部位多見，伴輕微瘙癢，1年前皮疹突然增多，曾到泗安醫(yī)院就診，診斷為“濕疹”給予中藥治療，3d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫度為39℃，現(xiàn)為進一步診治，遂到我科門診就診，門診擬“1.種植樣水痘樣皮膚下T淋巴細胞增殖(淋巴瘤？)”收入院。自發(fā)病以來，患者精神、食欲可，睡眠可，二便如常，體重無明顯改變。平素體健康，否認“肺結核”“肝炎”等傳染病史，否認“高血壓”“心臟病”“糖尿病”等病史，否認食物藥物過敏史，否認手術外傷史。否認輸血史，預防接種史不詳。體溫(T)：37.3℃，脈搏(P)：117次/min，呼吸(R)：20次/min，血壓(BP)：140/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神志清，自動體位，步入病房，查體合作；全身皮膚、黏膜見?？茩z查；全身淋巴結未觸及腫大，鞏膜無黃染，角膜透明，瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射靈敏。雙耳無畸形，聽力佳，無流膿，乳突無壓痛。鼻無畸形，鼻腔通暢，無流涕、出血、阻塞，鼻中隔無偏屈，鼻竇區(qū)無壓痛；口唇無蒼白，無發(fā)紺，無潰瘍、皰疹等。神經反射：肱二頭肌反射、膝反射及跟腱反射正常，Babinski征(-)，腦膜刺激征陰性。軀干及四肢可見散在大量紅色丘疹上覆褐色痂皮，部分痂皮脫落后遺留色素減退凹陷性瘢痕。臨床診斷：種植樣水痘樣皮膚樣T淋巴細胞增殖性疾病。診療計劃：(1)皮膚科常規(guī)護理，Ⅱ級護理，普食。(2)入院后完善血尿便三大常規(guī)，免疫感染8項、生化檢驗、腫瘤標志物、自身抗體10項、凝血4項、D-2聚體、呼吸道病原體、微量元素、抗EB病毒定量、正側位胸片、肝膽脾胰彩超、雙腎輸尿管膀胱血管彩超、心臟彩超、腹股溝淋巴結、病理活檢術等相關檢查。(3)待檢查結果返回后調整用藥。骨髓穿刺活檢提示無明顯腫瘤侵犯表現(xiàn)，全身PET-CT檢查示代謝增強不明顯，考慮患兒白細胞低、血小板低、肝功能受損可能與病毒感染有關，結合患兒感染EB病毒情況，予以更昔洛韋抗病毒治療，輔以護肝，中藥抗腫瘤等治療，患者白細胞回升，肝功能好轉。

1.2 實驗方法

1.2.1 免疫組織化學染色：免疫組織化學標本經中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，切片厚4μm，HE染色，免疫組織化學采用En Vison法。所用即用型抗體CD20、CD3、CD4、CD5、CD8、CD20、CD56、TIA-1、GramB、 ki67均購自福州邁新生物技術有限公司。每張切片均設陽性和陰性對照。EB原位雜交試劑盒購自北京中杉金橋公司。

1.2.2 EBV原位雜交：切片脫蠟，經無水乙醇后空氣干燥，加胃酶處理(37℃30 rain)，梯度脫水；室溫下空氣干燥后加地高辛標記的EBV探針，加蓋玻片37℃雜交16h，磷酸緩沖液(PBS)洗；滴加辣根過氧化物酶(HRP)標記的抗地高辛抗體，37℃孵育30min，PBS沖洗，蘇木精復染。結果判斷：陽性對照片應為陽性結果，陽性部位應與靶RNA所在的核部位一致。EBV原位雜交試劑盒購于中杉金橋生物技術有限公司。

2 結果

2.1 實驗室檢查結果 血常規(guī)未見異常，EBV 陽性(1.47×103)，肝功能異常(谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶增高，總膽紅素降低)，血清鐵蛋白升高，神經元特異性烯醇化酶增高， 尿蛋白(1+)，乳酸脫氫酶升高。

2.2 臨床觀察及組織形態(tài)學HE檢查 軀干及四肢可見散在大量紅色丘疹，上覆褐色痂皮，部分痂皮脫落后遺留色素減退凹陷性瘢痕。右下肢皮膚上：皮膚組織一塊，大小0.9cm×0.8cm×0.4cm，皮膚中央見一灰褐色突起，面積約0.3cm×0.2cm，灰褐色突起質硬，其余組織切面灰白色，質中。右下肢皮膚下：皮膚組織一塊，大小1cm×0.7cm×0.5cm，皮膚中央見一灰褐色區(qū)域，面積約0.4cm×0.3cm，切面灰白稍紅色，質中。鏡檢：病變皮膚局部表皮及真皮淺層壞死，真皮淺部及深部血管周圍中等量淋巴細胞浸潤，細胞核形態(tài)稍多樣，易見核碎片(如圖1 A～C)。

圖1鏡檢樣片

注： A.HE 40倍，B.HE 100倍,C.HE,200倍，D.CD3， E.CD4， F.EB病毒原位雜交，G.CD8，H.CD56， I.Ki67。

2.3 免疫組化化學染色結果 浸潤的淋巴細胞CD3(+)(圖1D)，CD4(+)(圖1E)，CD8少量(+)(圖1G)，CD56(部分+)(圖1H),Ki67約40%(+)(見圖1I),CD5(+)，TIA-1(+)，GramB(+)。

2.4 EB病毒原位雜交檢測 EBER(+) (圖1 F)。

2.5 TCR基因重排檢測 陰性(結果未顯示)。

3 治療

匹多莫德口服液(國藥準字H20150635；生產企業(yè)：DOPPEL FARMACEUTICI S.R.L；規(guī)格：7ml×10支)，7ml，口服，tid。甘草酸二銨腸溶膠囊(國藥準字H20040628；生產企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團公司；規(guī)格：50mg×24s)，100mg，口服，tid。五酯片(國藥準字Z20025766；生產企業(yè)：廣西方略藥業(yè)集團有限公司；規(guī)格：0.31g×45片)，0.62 g，口服，tid。

4 討論

當前，臨床對于種痘樣水皰樣EB病毒感染相關淋巴細胞增生性疾病是否與T細胞增殖有關，尚無統(tǒng)一定論[3]。嗜血綜合征是該病主要的臨床特征，病情往往較重，發(fā)展迅速，分布廣泛，皮損形式多樣化，軀干、四肢、顏面部位皮膚出現(xiàn)了丘皰疹、水皰、丘疹、水腫等癥狀，逐漸會發(fā)生結痂、破潰、壞死，即便是愈合之后，表皮也會留下凹陷的痘創(chuàng)樣瘢痕，上述臨床癥狀易反復發(fā)作，同時伴有不同程度的瘙癢感和疼痛感，大多數(shù)患者均存在肝損害、血象改變、淋巴結腫大、肝脾腫大、發(fā)熱等癥狀，預后普遍較差，生存率較低[4-6]。種痘樣水皰樣EB病毒感染相關淋巴細胞增生性疾病病理學特征為：表皮增生不典型，皮下以及真皮層脂肪被異形淋巴樣細胞浸潤，上述細胞不規(guī)則、核深染，皮膚附屬器、神經以及皮下小血管常常會被侵襲，發(fā)生脂膜炎樣改變、血管炎[7]。臨床有研究顯示，種痘樣水皰樣EB病毒感染相關淋巴細胞增生性疾病在免疫組化特征性表達EBER(EB病毒早期RNA)、Ki-67、Granzyme B、TIA1、CD8、CD7、CD5、 CD3、CD2，部分病灶會表達CD56、CD43、CD30、CD45RO[8]。結合自身實踐經驗，認為臨床應注意將該病與以下疾病進行鑒別：(1)卟啉病：皮疹往往聚集在日光照射部位，一般日常照射之后會加重，皮疹部位毛較多，實驗室檢查：卟啉代謝產物異常，存在特征性組織病理改變。(2)種痘樣水皰病。(3)皮疹與種痘水皰病樣淋巴瘤十分相似，但聚集在日光暴露部位，與日光的照曬并無太大關聯(lián)，大部分患者均可自愈。(4)淋巴瘤樣丘疹?。憾嘁娪趦和t色水腫性丘疹為典型的臨床特征，皮損部位一般在1cm以下，存在中央出血性改變，病理檢查示：腫瘤細胞一般不累及皮下組織，會表達CD30、CD8陰性，CD4、CD3陽性，不存在EBV感染，患者預后良好。種痘

樣水皰樣EB病毒感染相對于單純的種痘樣水皰病患者，EB病毒感染十分明顯，EB病毒陽性率高。

綜上所述：種痘樣水皰樣EB病毒感染相關淋巴細胞增生性疾病的診斷應將實驗室檢查、EBER、病理組織檢查結果及臨床密切相結合，由于該病具有罕見性和特殊性，誤診和漏診率極高，病情發(fā)展速度較快，患者預后普遍較差，化療治療效果一般，因此臨床還需不斷深入研究，提供更加安全、有效的治療方案。