黃丹 鐘曉妮

艾滋病在全球肆虐流行,已成為重大的公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題。截至2015年底,全球約有3 670萬名艾滋病病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者,210萬新發(fā)HIV感染者及110萬HIV相關(guān)死亡。面對(duì)嚴(yán)峻的艾滋病流行形勢,除積極采用措施預(yù)防其傳播,更需要采取生物醫(yī)學(xué)預(yù)防并重的防控策略來控制艾滋病的感染。目前正在研究的預(yù)防HIV感染的策略主要有男性包皮環(huán)切術(shù)、女性陰道外用殺微生物劑、艾滋病暴露前預(yù)防用藥(pre-exposure prophylaxis,Pr EP)及 HIV疫苗接種。由于包皮環(huán)切術(shù)對(duì)性功能的影響和不良反應(yīng)尚無明確定論、陰道外用殺微生物劑在臨床試驗(yàn)中的無效、HIV疫苗研制工作進(jìn)程的緩慢以及它對(duì)個(gè)體的特殊性,使得Pr EP成為研究的熱點(diǎn)。特別是Pr EP具有無創(chuàng)性和普適性的特點(diǎn),更是成為目前關(guān)注的焦點(diǎn)。前期的國內(nèi)外研究表明,Pr EP預(yù)防高危人群HIV感染具有可行性、安全性、有效性,但該人群用藥依從性欠佳,直接影響著預(yù)防的有效性[1-12]。因此,擬通過本文探索影響Pr EP用藥依從性的因素,思考如何更好地保持良好的依從性,提高Pr EP的有效性。

1 Pr EP及其用藥依從性的概念

Pr EP是指血清HIV抗體陰性的高危人群有規(guī)律地口服或使用一定劑量的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(antiretroviral medications,ARVs)以預(yù)防HIV感染的行為[13]。與其他生物干預(yù)策略相比,Pr EP被認(rèn)為是目前最具潛力的艾滋病預(yù)防策略[14]。它也是一種在HIV抗體陰性的高危人群(包括男男性行為者、女性性服務(wù)工作者、艾滋病病毒感染者的陰性配偶、吸毒者、變性人)暴露或可能暴露于HIV之前,通過每日使用適當(dāng)?shù)腁RVs,以有效降低通過性行為、注射吸毒等感染HIV風(fēng)險(xiǎn)的策略。Pr EP依從性指具有高感染風(fēng)險(xiǎn)的HIV陰性個(gè)體接受、同意并正確地執(zhí)行Pr EP方案,包括正確的用藥方式、準(zhǔn)確的用藥時(shí)間、嚴(yán)格的劑量控制和確切的復(fù)診時(shí)間,并遵守藥物的飲食限制而做出的與醫(yī)囑一致的行為。

2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

2.1 國外研究

自2007年起,國外共有9項(xiàng)Pr EP隨機(jī)對(duì)照臨

床研究已結(jié)束,其中7項(xiàng)結(jié)果證實(shí)了在艾滋病暴露前使用ARVs的有效性[3-7,9,11-12],另兩項(xiàng)結(jié)果Pr EP缺乏有效性[8,10](有效性指在標(biāo)準(zhǔn)艾滋病預(yù)防干預(yù)服務(wù)基礎(chǔ)上,對(duì)于堅(jiān)持用藥的陰性人群,Pr EP能有效降低HIV的新發(fā)感染率)。見表1。

表1 國外已結(jié)束的主要Pr EP隨機(jī)對(duì)照臨床研究

2.2 國內(nèi)研究

自2008年起,國內(nèi)共開展了2項(xiàng)對(duì)Pr EP的研究。初期開展了“我國西部高危人群(包括男男同性戀者、女性性工作者、HIV感染者的陰性配偶)暴露前用藥減少HIV新發(fā)感染的可行性研究”[11];隨后,在前期研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步開展了較大規(guī)模的Pr EP臨床研究,評(píng)價(jià)男男性行為人群口服替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)預(yù)防 HIV新發(fā)感染的有效性,長期服用的安全性、依從性及服藥對(duì)高危性行為的影響[12]。其結(jié)果與國際上已結(jié)束的Pr EP臨床研究一致。見表2。

表2 國內(nèi)已開展的Pr EP隨機(jī)對(duì)照臨床研究

由此可見,良好的依從性對(duì)于Pr EP預(yù)防效果的評(píng)價(jià)是至關(guān)重要的,每一項(xiàng)證明Pr EP有效性的臨床試驗(yàn)同時(shí)也提示了高依從性水平可獲得Pr EP更高的預(yù)防保護(hù)效果,而低依從性水平獲得的Pr EP保護(hù)效果很低,甚至可能得不到Pr EP的保護(hù)。

3 用藥依從性影響因素分析

3.1 Pr EP涉及的倫理問題與用藥依從性

3.1.1 個(gè)人隱私權(quán)與用藥依從性隱私權(quán)作為公民的基本權(quán)利,受法律保護(hù)。在進(jìn)行Pr EP臨床試驗(yàn)時(shí)如果研究者不慎或故意以不法目的公開受試者的信息,泄露他們的隱私,會(huì)使其處于被動(dòng)地位。社會(huì)公眾因不知情,會(huì)誤將受試者認(rèn)作是已感染AIDS的患者才需使用ARVs進(jìn)行治療,這將不利于受試者保持用藥行為。結(jié)果可能發(fā)生Pr EP不依從或依從性降低的情況,從而難以保證Pr EP的有效性。

3.1.2 生命健康權(quán)與用藥依從性生命健康權(quán)是其他一切權(quán)利的基礎(chǔ)。在過去已結(jié)束的Pr EP試驗(yàn)中約98%的受試者對(duì)替諾福韋(TDF)及恩曲他濱(emtricitabine,FTC)耐受良好且體內(nèi)可檢測到藥物濃度,其中約有10%使用藥物后在前4周出現(xiàn)了胃腸道癥狀,但隨服藥時(shí)間的延長得到了緩解[15]。針對(duì)未感染HIV的高危人群,實(shí)踐中的長期用藥行為,不同于短期的臨床試驗(yàn),其有效性和安全性還有待更多研究加以證明。在用藥過程中,受試者一旦察覺到藥物的持續(xù)使用可能會(huì)威脅到生命健康,他們就可能放棄服用,由此會(huì)影響PrEP的有效性。

3.2 污名、歧視化與用藥依從性

社會(huì)對(duì)艾滋病感染者及相關(guān)高危人群的最大影響是存在羞辱與歧視。國內(nèi)外Pr EP試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),羞恥感會(huì)影響受試者的用藥依從性,他們擔(dān)心Pr EP帶來的社會(huì)污名和歧視,或隱藏性取向或遠(yuǎn)離家庭[16-18]。在訪談中發(fā)現(xiàn),因藥物的特殊性(藥丸很大且為藍(lán)色,服用后舌頭上會(huì)留下顏色),幾乎所有受試者都表示用藥一定要對(duì)家人、朋友和熟人等保密,主要因素是既擔(dān)心暴露自己的性取向,被認(rèn)為有不道德的性行為,遭到社會(huì)歧視;又害怕被誤認(rèn)為是已感染的艾滋病患者,遭到社會(huì)的不公平對(duì)待。受試者因害怕被他人歧視,會(huì)盡量隱瞞自己的用藥情況,使Pr EP不能按時(shí)、按質(zhì)、按量進(jìn)行,從而降低用藥依從性。

3.3 藥物不良反應(yīng)與用藥依從性

研究發(fā)現(xiàn),所有抗病毒藥物都有可能產(chǎn)生毒副作用[19],可能引起肝毒性等相關(guān)不良反應(yīng),影響受試者的用藥行為。在 TDF2[5]、PROUD[11]和ANRS Ipergay[12]的3項(xiàng)臨床研究中,由于部分受試者害怕藥物不良反應(yīng)會(huì)給身體帶來損害而沒有按時(shí)服藥,降低了用藥依從性,影響到Pr EP有效性。在FEM-Pr EP[8]、VOICE[10]的2項(xiàng)研究中,同樣因擔(dān)心藥物引起的胃腸道癥狀等不良反應(yīng),部分受試者退出了試驗(yàn)。Amo等[20]報(bào)道,抗病毒藥物產(chǎn)生的近期反應(yīng)(如腹瀉和嘔吐等)和長期不良影響(如周圍神經(jīng)病變和代謝改變等)及其出現(xiàn)的頻度和嚴(yán)重程度,都與依從性相關(guān)。Fong等[21]也認(rèn)為,抗病毒藥物引起的胃腸道反應(yīng)使患者用藥依從性降低,患者自我報(bào)告的不良反應(yīng)與依從性相關(guān)。而Naccache等[22]認(rèn)為,不良反應(yīng)是服藥態(tài)度的影響因素,服藥態(tài)度是藥物不良反應(yīng)和依從性的中間變量,因此藥物不良反應(yīng)與依從性的關(guān)系需要進(jìn)一步探討。

3.4 藥物的價(jià)格與用藥依從性

在有關(guān)成本-效益的分析模型中發(fā)現(xiàn),個(gè)人依從性水平與Pr EP項(xiàng)目中所覆蓋的成本-效益顯著相關(guān),其中最重要的因素是藥物的價(jià)格[23-24]。因目標(biāo)人群大多分布在發(fā)展中國家,而TDF和FTC的平均成本又高達(dá)523美元和869美元[25]。目標(biāo)人群缺乏用藥的經(jīng)濟(jì)能力,昂貴的藥物價(jià)格導(dǎo)致他們作為HIV陰性的個(gè)體在Pr EP與安全套之間會(huì)不自覺地放棄使用Pr EP。目前,Pr EP臨床試驗(yàn)階段的免費(fèi)干預(yù)與實(shí)踐中藥物的價(jià)格都會(huì)直接影響受試者的用藥行為[26],也影響著其長期用藥依從性。

綜上所述,個(gè)人隱私權(quán)、生命健康權(quán)、污名和歧視化、藥物不良反應(yīng)及藥物價(jià)格都是影響Pr EP的用藥依從性的因素,它們關(guān)乎著受試者在用藥過程中是否具有安全感、能否消除疑慮和恐懼以及是否保證安心用藥、放心用藥。

4 思考

4.1 充分保障受試者個(gè)人隱私權(quán)和生命健康權(quán)

隱私權(quán)對(duì)應(yīng)的是保密的義務(wù),保密是醫(yī)學(xué)倫理學(xué)中特有的道德范疇。在進(jìn)行Pr EP臨床試驗(yàn)時(shí),研究者需承諾對(duì)受試者的相關(guān)信息不泄露、不外傳、不用作商業(yè)活動(dòng),并采取有效的預(yù)防措施。其次,建立個(gè)人信息授權(quán)書制度[27]。除了既有的知情同意書之外,受試者必須簽署受試者個(gè)人信息使用授權(quán)書,授權(quán)書內(nèi)容包括其基本資料、授權(quán)對(duì)象和期限、使用目的,經(jīng)倫理委員會(huì)審核通過后產(chǎn)生效力。研究機(jī)構(gòu)若出現(xiàn)違約行為,將導(dǎo)致研究計(jì)劃的延遲或終止、停止資金支持,嚴(yán)重者將吊銷執(zhí)業(yè)執(zhí)照。

我國歷代醫(yī)家認(rèn)為“人”和“生命”價(jià)值至高無上,強(qiáng)調(diào)尊重人類的生命。國家需要完善保障受試者生命健康權(quán)為核心的倫理審查管理機(jī)制[28]。同時(shí),在臨床試驗(yàn)開始前,試驗(yàn)方案應(yīng)經(jīng)倫理審查委員會(huì)召開專門的審查會(huì)議進(jìn)行嚴(yán)格的審查,具體審查的內(nèi)容包括受試者的選擇是否符合倫理規(guī)范、是否針對(duì)受試者采取使試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化的措施、知情同意流程是否完善等。此外,研究者還應(yīng)繼續(xù)致力于對(duì)藥物的長期安全性、有效性、毒性以及耐受性等方面的研究。在研究中,做到對(duì)受試者密切檢測、對(duì)出現(xiàn)HIV陽轉(zhuǎn)情況進(jìn)行及時(shí)處理,在進(jìn)行隨訪時(shí)通過增加用藥咨詢減少其憂慮,保障他們的生命安全。

4.2 營造寬容和諧的社會(huì)環(huán)境

在全社會(huì)進(jìn)行反歧視的宣傳中,引導(dǎo)公眾正確地看待AIDS、HIV感染者及HIV陰性的高危人群,充分尊重他們的人權(quán),幫助其樹立正確的疾病觀,以減輕服用Pr EP給他們帶來的社會(huì)污名和心理壓力。給予他們來自家庭及社會(huì)的關(guān)心和幫助,在尊重和保護(hù)其正當(dāng)權(quán)益的同時(shí),以醫(yī)學(xué)人道主義的精神去幫助他們,為他們營造一個(gè)寬容、關(guān)愛、輕松的良好環(huán)境。促使其自覺參與咨詢和檢測,并采取正確的預(yù)防和治療措施,提高用藥依從性,從而保持Pr EP的有效性。

4.3 減少藥物不良反應(yīng)

在實(shí)踐中推廣Pr EP,相關(guān)部門應(yīng)定期檢測用藥者的肝腎功能,密切觀察他們的用藥行為,防止不良事件反生。作為用藥者自身也應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定的用法用量、合理準(zhǔn)確地用藥,預(yù)防HIV感染的發(fā)生。

4.4 持續(xù)、穩(wěn)定的資金支持

目前Pr EP正處于臨床試驗(yàn)階段,各國積極投入經(jīng)費(fèi)用于研究,藥物被免費(fèi)提供給受試者。實(shí)踐中需建立以政府為主導(dǎo)的模式來籌集經(jīng)費(fèi),用于Pr EP藥品研究、組織發(fā)動(dòng)、宣傳管理等?；I集經(jīng)費(fèi)可以通過政府財(cái)政投入、社會(huì)公益組織捐款、國家項(xiàng)目投入等方式。其次,建立服藥人群費(fèi)用分擔(dān)機(jī)制,一方面,增強(qiáng)目標(biāo)人群責(zé)任感和避免對(duì)藥品不必要的浪費(fèi);同時(shí)也通過他們支出一定費(fèi)用來分擔(dān)Pr EP實(shí)施推廣工作中的部分費(fèi)用。

研究者應(yīng)堅(jiān)持“以人為本”,尊重參與各方尤其是受試者的人權(quán),把倫理學(xué)中的“尊重、公正、不傷害、確定受試者權(quán)益保護(hù)”的基本原則放在第一位。為保護(hù)HIV陰性高危人群的生命安全和健康,在干預(yù)實(shí)施之前研究者還應(yīng)盡可能地想到在試驗(yàn)中會(huì)出現(xiàn)的問題,并提前做好應(yīng)對(duì)措施。國家出臺(tái)的相關(guān)政策將決定著艾滋病防治工作的導(dǎo)向,所以加強(qiáng)對(duì)Pr EP的關(guān)注和推廣,同樣對(duì)預(yù)防HIV感染有著重要影響。