余海燕 彭劍虹 葉雪英

摘 要 目的：觀察環(huán)磷酰胺結(jié)合白芍總苷對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床療效及不良反應。方法：60例SLE患者隨機分為對照組和觀察組各30例，均給予糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)治療，對照組加用環(huán)磷酰胺治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用白芍總苷治療，24周后比較兩組的用藥效果及不良反應。結(jié)果：觀察組的環(huán)磷酰胺用藥總量、糖皮質(zhì)激素日平均用量、SLEDAI評分、血清CRP、ESR水平明顯明顯低于對照組，而補體C3水平明顯高于對照組（P<0.05）；治療期間，觀察組的總體不良反應發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：環(huán)磷酰胺結(jié)合白芍總苷治療SLE安全、有效，可有效改善患者不良癥狀，促進機體免疫狀態(tài)恢復及減少激素等藥物用量，故值得臨床進一步試用。

關(guān)鍵詞 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 環(huán)磷酰胺 白芍總苷 效果 不良反應

中圖分類號：R286； R593.24 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2019）09-0035-03

Clinical effect and adverse reactions of cyclophosphamide combined with total glucosides of paeony for systemic lupus erythematosus*

YU Haiyan**， PENG Jianhong， YE Xueying

（the Eighth Department of Internal Medicine， Dongguan Traditional Chinese Medicine Hospital， Guangdong Dongguan 523000， China）

ABSTRACT Objective： To observe the clinical effect and adverse reactions of cyclophosphamide combined with total glucosides of paeony in the treatment of systemic lupus erythematosus （SLE）. Methods： Sixty cases of patients with SLE were selected and randomly divided into a control group and an observation group with 30 cases each. All the patients were treated with corticosteroid and besides， the control group was treated with cyclophosphamide while the observation group with cyclophosphamide plus total glucosides of paeony. Medication effect and adverse reactions were compared between the two groups 24 weeks after treatment. Results： The total amount of cyclophosphamide use， the daily average dosage of glucocorticoid， SLEDAI score， serum CRP and ESR levels were significantly lower while the level of complement C3 was significantly higher in the observation group than the control group （P<0.05）. The incidence of total adverse reactions was significantly lower in the observation group than the control group during the treatment （P< 0.05）. Conclusion： The cyclophosphamide combined with total glucosides of paeony for the treatment of SLE is safe and effective， can effectively improve the symptoms of patients， promote the recovery of immune status and reduce the dosage of hormones， and thus it is worthy of further clinical trial.

KEY WORDS systemic lupus erythematosus； cyclophosphamide； total glucosides of paeony； effect； adverse reaction

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）為一種典型的自身免疫性疾病，其病情遷延反復，可累及多系統(tǒng)、多臟器，為危害人類健康的嚴重疾病之一。資料統(tǒng)計，我國的SLE患病率約為75.4/10萬，且有遺傳傾向，多見于20～40歲育齡期女性，男、女發(fā)病比約為1∶（5～10）[1]。當前，環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素為治療SLE的主要方式，雖有一定療效，但環(huán)磷酰胺大量應用可引發(fā)肝毒性、性腺損害及骨髓抑制等，而糖皮質(zhì)激素長期、大量應用會引發(fā)感染、骨壞死、消化性潰瘍等并發(fā)癥[2]。一直以來，臨床上均有中醫(yī)藥治療SLE的記載，由于其辨證施治、不良反應低，受到醫(yī)師及患者的廣泛歡迎。本研究對30例SLE患者行環(huán)磷酰胺結(jié)合白芍總苷治療，評估其作用效果及不良反應，具體匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2015年12月至2017年12月期間診斷符合SLE分類標準的60例SLE患者納入為研究對象，患者近期內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療，排除合并感染、腫瘤、病毒性肝炎及其他自身免疫性疾病、對研究藥物過敏等患者。根據(jù)入院先后順序隨機分為兩組，觀察組：30例，男6例，女24例，年齡22～55歲，平均（37.84±5.93）歲，病程2～15年，平均（5.92±1.84）年；對照組：30例，男5例，女25例，年齡23～56歲，平均（37.94±5.82）歲，病程1～14年，平均（5.87±1.90）年。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，兩組一般資料比較無統(tǒng)計學意義（P>0.05），存在可比性。

1.2 治療方法

對照組給予糖皮質(zhì)激素結(jié)合環(huán)磷酰胺治療：潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207）初始用量為每日0.5～1 mg/kg，連用6周后，每周減少5 mg；當用藥量達30 mg/d時，每2周減少5 mg；當用藥量達5～10 mg/d后，維持用藥量不變。若此期間患者病情加重或復發(fā)則恢復初始用藥量，待病情穩(wěn)定后再如上減量。同時，在治療初期，環(huán)磷酰胺靜脈滴注，0.4 g/次，q2w；12周后改為0.8～1 g/次，q4w，分2次連續(xù)2 d注射完，累積用量為2～3 g；此期間可根據(jù)患者病情變?yōu)槊?～6個月沖擊1次，用量如上；若此期間患者病情加重或復發(fā)則縮短沖擊間隔時間。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，國藥準字H20055058）口服治療，每次0.6 g，每日2～3次。

1.3 觀察指標

對比治療24周后下列療效指標的差異：①糖皮質(zhì)激素日平均用量、環(huán)磷酰胺用藥總量；②SLE活動性指數(shù)（SLEDAI）評分：0～4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動[3]；③血清C-反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）及補體C3水平：清晨空腹條件下抽取靜脈血4 ml，離心分離血清后置于-80 ℃冰箱中保存待檢，嚴格按說明書操作；④統(tǒng)計并記錄兩組胃腸道反應、肝毒性、白細胞減少、感染、骨質(zhì)疏松、失眠等不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 用藥量及SLEDAI評分

治療后，觀察組的環(huán)磷酰胺用藥總量、糖皮質(zhì)激素日平均用量及SLEDAI評分均明顯低于對照組（P<0.05，表1）。

2.2 血清CRP、ESR及補體C3水平

治療后，觀察組的血清CRP、ESR水平均明顯低于治療前及對照組，補體C3水平明顯高于治療前及對照組（P<0.05，表2）。

2.3 不良反應

治療期間，觀察組的總不良反應發(fā)生率（包括胃腸道反應、感染、白細胞減少、骨質(zhì)疏松、失眠、肝毒性等）明顯低于對照組（P<0.05，表3）。

3 討論

SLE發(fā)病機制較復雜，臨床認為多與遺傳、T、B淋巴細胞功能活化等因素有關(guān)。由于SLE發(fā)病急驟、病情兇險或初期病情隱匿，經(jīng)治療后易發(fā)生復發(fā)，為臨床治療帶來困難[4]。目前，關(guān)于SLE的治療關(guān)鍵在于減輕自身免疫反應對機體組織細胞的損傷，進而改善患者臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。以往，糖皮質(zhì)激素為SLE的常規(guī)治療藥物，主要是起到抗炎作用，減輕活動期的炎癥損傷，雖然見效快，但不能達到緩解疾病的目的，且長期、大量應用會引發(fā)感染、骨壞死、消化性潰瘍等并發(fā)癥[5]。免疫抑制劑使用者激素減量會更加順利，隨著免疫抑制劑的應用，更多自身免疫病患者的病情得以緩解，免疫抑制劑成了保護性因素，而長期使用刺激成了危險因素[6-7]。環(huán)磷酰胺是一種高度有效的免疫抑制劑，在誘導和維持自身免疫性和炎癥性疾病緩解方面療效顯著。然而，這也伴隨著潛在的毒性，包括惡心、出血性膀胱炎、膀胱癌、骨髓抑制、機會性感染等風險增加以及血液和實體器官惡性腫瘤增加，不利于SLE患者的預后[8]。

環(huán)磷酰胺聯(lián)合白芍總苷在提高臨床療效，緩解癥狀，減少不良反應，延緩病情進展及改善生活質(zhì)量方面有優(yōu)勢。白芍總苷是是常用的傳統(tǒng)中藥，具有養(yǎng)血、柔肝、斂陰、收汗、緩急止痛等功效，對肝有一定保護性，是治療肝炎和肝硬化方劑的重要組方；也可作為抗炎免疫調(diào)節(jié)藥，調(diào)節(jié)患者的免疫功能。從植物白芍中提取的具有生理功效成分的混合物，經(jīng)藥理學試驗表明，其能抑制NO、白三烯的產(chǎn)生，并對T、B淋巴細胞有雙向調(diào)節(jié)作用，亦能平衡Th/Ts亞群，抗炎及免疫效果俱佳[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的藥物用量、SLEDAI評分、不良反應發(fā)生率明顯優(yōu)于對照組，提示環(huán)磷酰胺結(jié)合白芍總苷治療SLE安全、有效，不僅能有效改善患者不良癥狀，促進機體免疫狀態(tài)恢復，也能減少激素等藥物用量。

CRP是由肝臟產(chǎn)生的急性時相反應蛋白，在手術(shù)創(chuàng)傷、感染、炎癥疾病、惡性腫瘤等狀態(tài)下其含量迅速上升，并于24～72 h達到高峰，而當病情控制后，其含量下降，為當前判斷疾病活動度的較好指標；ESR為當前觀察SLE病情活動性的較敏感指標，正常情況下其波動在較狹窄范圍內(nèi)，而在病理狀態(tài)下其釋放增多，血沉加快；補體C3主要由巨噬細胞、肝臟合成，為血清中含量最高的補體成分，多數(shù)情況下，SLE患者血清補體C3水平與病情惡化負相關(guān)，而當病情緩解時，血清補體C3水平降低或恢復正常水平。本研究中，治療后，觀察組的血清CRP、ESR水平明顯低于對照組，補體C3明顯高于對照組。

總而言之，環(huán)磷酰胺結(jié)合白芍總苷方案為治療SLE的有效方法，對于減少患者激素等用藥量，改善患者臨床癥狀和生存質(zhì)量等方面有重要的作用，值得臨床進一步試用。

參考文獻

[1] 武敏， 黃傳兵， 楊小靜， 等. 中醫(yī)藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究進展[J]. 風濕病與關(guān)節(jié)炎， 2015， 4（8）： 65-69.

[2] 林國友， 劉春霞. 觀察白芍總苷對系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療作用及不良反應[J]. 北方藥學， 2016， 13（2）： 155.

[3] 余靜， 馬玲. 環(huán)磷酰胺聯(lián)合人免疫球蛋白治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效及其對患者血清MCP-4和IL-4的影響[J]. 海南醫(yī)學， 2015， 26（2）： 175-177.

[4] 夏嘉， 江春春， 蘇曉， 等. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡中醫(yī)病因病機及辨證分型的研究進展[J]. 醫(yī)學綜述， 2015， 21（3）： 500-502.

[5] 羅徐. 貝前列素納聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療狼瘡腎炎患者蛋白尿和血尿的臨床觀察[J]. 湖南中醫(yī)藥大學學報， 2014， 34（6）： 38-40.

[6] 張冬霞. 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療天皰瘡的系統(tǒng)評價[D]. 沈陽： 中國醫(yī)科大學， 2014.

[7] 余金泉， 楊岫巖. 糖皮質(zhì)激素治療自身免疫病再認識[J].中華全科醫(yī)師雜志， 2017， 16（7）： 504-506.

[8] 姜夏薇， 張延芳， 鄭秀峰， 等. 小柴胡湯加減聯(lián)合環(huán)磷酰胺及激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究[J]. 中醫(yī)藥導報， 2016， 22（9）： 72-74.

[9] 王健， 王信， 陳琳潔， 等. 白芍總苷對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血B細胞內(nèi)TLR9表達的影響[J]. 醫(yī)藥導報， 2015， 34（5）： 589-593.