吳志陽，葉 靖，陳曉軍

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州市中醫(yī)院 心病科，福建 泉州 362000)

原發(fā)性高血壓是臨床上常見多發(fā)病，持續(xù)高血壓會增加頸動脈血管張力，促使頸動脈內(nèi)膜中層厚度(Carotid intima-media thickness，CIMT)增厚，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成，因此CIMT是早期心血管事件預(yù)測指標(biāo)[1]。血清胱抑素C(CysC)作為腎小球?yàn)V過功能的內(nèi)源性指標(biāo)，目前發(fā)現(xiàn)其和動脈粥樣硬化密切相關(guān)，與CIMT呈正相關(guān)性[2]。同型半胱氨酸(Hcy)可引起炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管平滑肌增生，促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展，最終導(dǎo)致靶器官損害[3]。研究發(fā)現(xiàn)，血清生長激素釋放肽(Ghrelin)可改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥因子釋放，延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展[4]。本研究通過觀察半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合纈沙坦對原發(fā)性高血壓合并頸動脈粥樣硬化痰濕內(nèi)阻型患者的降壓效果及頸動脈粥樣硬化的改善情況，并檢測血清CysC、Hcy及Ghrelin表達(dá)水平的變化，探討半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合纈沙坦治療原發(fā)性高血壓合并頸動脈粥樣硬化的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年6月-2017年6月本院門診及住院符合原發(fā)性高血壓(Ⅰ級～Ⅱ級)合并頸動脈粥樣硬化痰濕內(nèi)阻型病例76例。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性高血壓(Ⅰ級～Ⅱ級)診斷根據(jù)《中國原發(fā)性高血壓防治指南》(2010年版)，符合收縮壓(SBp)140～179 mmHg和(或)舒張壓(DBp)90～109 mmHg。頸動脈粥樣硬化的診斷參考《歐洲高血壓治療指南》，根據(jù)彩色多普勒超聲結(jié)果，雙側(cè)頸動脈CIMT增厚或頸動脈壁回聲增強(qiáng)(CIMT>0.9 mm)。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：痰濕內(nèi)阻型參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，主癥見眩暈、頭痛或頭重昏蒙、胸脘痞悶、嘔吐痰涎，次癥為身重困倦、心悸失眠、納呆口淡、舌胖苔白膩、脈濡滑或弦滑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓或III級原發(fā)性高血壓需服用或聯(lián)用其他降壓藥物；②合并急性心肌梗死、心力衰竭及腦出血、梗死等心腦血管并發(fā)癥；③嚴(yán)重心、肝、腎功能不全(轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值3倍以上)；④存在神經(jīng)性癥狀或精神疾病，難以配合規(guī)律服藥；⑤過敏體質(zhì)或中藥過敏者。

1.2 研究分組

隨機(jī)將患者分為對照組和觀察組各38例。對照組，男22例，女16例；年齡39～76歲，平均年齡(52.62±12.37)歲；觀察組，男19例，女19例；年齡42～74歲，平均年齡(53.88±11.86)歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。對照組口服纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040217)，80 mg/粒/次，1次/日。觀察組在口服纈沙坦治療基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏白術(shù)天麻湯，藥方組成：半夏9 g、天麻9 g、白術(shù)12 g、茯苓9 g、橘紅9 g、甘草6 g、生姜6 g、大棗3枚，由泉州市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮，真空包裝，2次/日，于兩餐之間溫服，共服用4周。

1.3 研究方法

1.3.1 血壓的測量 觀察兩組患者降壓前后SBp、DBp的變化及達(dá)標(biāo)率(血壓<140/90 mmHg作為標(biāo)準(zhǔn))。血壓測量均由同一位經(jīng)培訓(xùn)的研究者嚴(yán)格操作，于清晨9點(diǎn)之前完成，測量前30 min內(nèi)排空膀胱，禁止吸煙和飲用咖啡，并靜坐休息15 min。使用標(biāo)準(zhǔn)臺式水銀血壓計(jì)測量3次，每次間隔時間為5 min，計(jì)算3次測量的平均值作為入組血壓。

1.3.2 CIMT、斑塊面積(pA)的測量 使用彩色多普勒超聲診斷儀測量CIMT、pA治療前后的變化，患者采用仰臥位，自然伸展偏向檢查對側(cè)，充分暴露頸動脈分叉處，按順序檢測頸總動脈、頸總動脈分叉、頸內(nèi)和頸外動脈。CIMT的測量：頸動脈分叉處內(nèi)膜表面到中膜與外膜交界處的距離，同時也測量遠(yuǎn)近端各1 cm處的CIMT，取3次測量的平均值；pA的測量：分別測量每個斑塊的3條直徑，結(jié)果即最大的2條徑線相乘，若同時有多個斑塊，應(yīng)求各個pA總和。

1.3.3 血清CysC、Hcy及Ghrelin的測定 所有患者禁食8 h以上，次日空腹抽取靜脈血5 mL，常溫下以離心機(jī)3 000 r/min，離心5 min后，于-80 ℃低溫冰箱環(huán)境中保存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清CysC、Hcy及Ghrelin的表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血壓變化

兩組患者治療前SBp、DBp的差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.198，P=0.844；t=0.672，P=0.504)，4周后血壓均明顯降低(P<0.001)，且觀察組降低更明顯(t=2.338，P=0.022；t=2.412，P=0.018)；同時觀察組血壓達(dá)標(biāo)率89.47%明顯優(yōu)于對照組71.05%(χ2=4.070，P=0.044)。詳見表1。

組別 SBp(mmHg) DBp(mmHg)達(dá)標(biāo)率[n(%)]治療前治療后4周后治療前治療4周后治療前治療4周后對照組(n=38)158.65±10.28134.57±8.63???95.83±8.7185.98±8.62???027(71.05)觀察組(n=38)159.1±9.51129.78±9.21???94.47±9.0581.12±8.94???034(89.47)t/χ2-0.1982.3380.6722.4124.070P值0.8440.0220.5040.0180.044

注：與治療前相比，***P<0.001。

2.2 兩組患者治療前后CIMT、pA的變化

兩組患者治療前CIMT、pA的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.571，P=0.570；t=-0.341，P=0.734)，治療后CIMT、pA均明顯降低(P<0.05)，且觀察組降低更明顯(t=3.635，P=0.001；t=4.522，P<0.001)。詳見表2。

組別CIMT(mm)pA(mm2)治療前治療4周后治療前治療4周后對照組(n=38)1.34±0.321.09±0.28??25.86±5.7922.75±5.62?觀察組(n=38)1.38±0.290.88±0.22???25.38±6.4716.59±6.24???t值-0.5713.635-0.3414.522P值0.5700.0010.734<0.001

注：與治療前相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

2.3 兩組患者治療前后血清CysC、Hcy及Ghrelin表達(dá)水平的變化

兩組患者治療前血清CysC、Hcy及Ghrelin表達(dá)水平的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.177，P=0.860；t=-0.959，P=0.341；t=1.202，P=0.233)；治療后血清CysC、Hcy均明顯降低，Ghrelin明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組相比，觀察組血清CysC、Hcy明顯降低(t=3.196，P=0.002；t=6.739，P<0.001)，Ghrelin明顯升高(t=-3.054，P=0.003)。詳見表3。

組別CysC(mg/L)Hcy(μmol/L)Ghrelin(μg/L)治療前治療4周后治療前治療4周后治療前治療4周后對照組(n=38)1.18±0.271.02±0.26?21.28±3.6117.66±3.85??0.76±0.150.84±0.13?觀察組(n=38)1.17±0.220.84±0.23??22.06±3.4812.18±3.21??0.72±0.140.95±0.18??t值0.1773.196-0.9596.7391.202-3.054P值0.8600.0020.341<0.0010.2330.003

注：與治療前相比，*P<0.05，**P<0.001。

3 討論

高血壓是心腦血管疾病可控的危險因素，隨著血壓的升高，心腦血管事件的風(fēng)險亦增加。CIMT作為反映全身動脈粥樣硬化早期指標(biāo)，是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的必然階段，是心腦血管不良事件重要的預(yù)測因子[1]。國外Naseh等[5]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CIMT增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，心腦血管疾病的發(fā)生率就提高1.36倍。即使校正心血管疾病常見的危險因素，5年內(nèi)收縮壓的變化亦與頸動脈斑塊的形成獨(dú)立相關(guān)[6]。王卓亞等[7]研究了正常高值血壓的老年人，血壓正常高值增加了頸動脈斑塊形成的風(fēng)險，是斑塊形成的獨(dú)立危險因素。李雯等[8]認(rèn)為非高血壓人群隨著血壓水平的升高，斑塊的檢出率升高，若將心血管低危人群的血壓控制在正常水平，能降低動脈粥樣硬化的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，藥物治療原發(fā)性高血壓合并頸動脈粥樣硬化后，可減輕CIMT、pA，間接證實(shí)CIMT可作為高血壓合并頸動脈粥樣硬化療效評估指標(biāo)。

CysC屬半胱氨酸蛋白酶抑制劑，目前已證實(shí)CysC參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，是心血管疾病的獨(dú)立危險因素，且與高血壓密切相關(guān)[2]。趙敏等[9]探討腎功能正常的高血壓患者CysC的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)高血壓各級別組均高于正常血壓組，且與高血壓級別呈正相關(guān)，提示CysC可能成為高血壓預(yù)后的重要指標(biāo)。另有研究證實(shí)高血壓患者的CysC與CIMT、左心室厚度及尿微量白蛋白密切相關(guān)，是高血壓合并靶器官損害的敏感指標(biāo)。梁登攀等[10]發(fā)現(xiàn)CysC與頸動脈粥樣硬化呈正相關(guān)，多因素回歸分析校正性別、年齡等影響因素后，證實(shí)CysC是頸動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素之一。

Hcy作為甲硫氨酸甲基化的代謝產(chǎn)物，可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮性血管舒張功能障礙，促進(jìn)高血壓進(jìn)展的同時加重靶器官損害[3]。研究表明原發(fā)性高血壓患者的血清Hcy表達(dá)水平明顯升高，反映心血管受損嚴(yán)重程度。黎簡平等[11]研究高血壓患者Hcy表達(dá)水平與心血管事件的關(guān)系，證實(shí)Hcy是發(fā)生心血管事件的危險因素(OR=2.129，95%CI1.208～3.749，P=0.008)。魏愛婷等[12]證實(shí)原發(fā)性高血壓患者血清Hcy與CIMT正相關(guān)，是導(dǎo)致頸動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素，可用于臨床早期預(yù)測動脈粥樣硬化。

Ghrelin主要由胃壁X/A樣細(xì)胞分泌，能改善血管內(nèi)皮功能、抑制細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)及調(diào)整糖脂代謝，在冠心病、動脈硬化及心力衰竭等疾病中起保護(hù)作用[4]。劉麗麗等[13]研究表明Ghrelin與高血壓患者血壓水平呈負(fù)相關(guān)，Ghrelin的表達(dá)隨著高血壓分級的提高呈下降趨勢。多因素回歸分析顯示，Ghrelin降低與原發(fā)性高血壓發(fā)病獨(dú)立相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者在血壓下調(diào)和頸動脈粥樣硬化改善的同時，血清CysC、Hcy及Ghrelin表達(dá)水平得到改善，再次證實(shí)CysC、Hcy及Ghrelin與原發(fā)性高血壓合并頸動脈粥樣硬化密切相關(guān)。

高血壓屬于醫(yī)學(xué)“頭痛”“眩暈”等范疇，病機(jī)表現(xiàn)為氣血陰陽虛虧、痰火、血瘀、濕濁相互為患。王佩等[14]研究了高血壓患者體質(zhì)與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高血壓患者體質(zhì)分類中痰濕質(zhì)最多(占23.08%)，且CIMT的增厚程度高于其他組，因此痰濕質(zhì)以CIMT的增厚為表現(xiàn)。高血壓痰濕內(nèi)阻型因脾虛失運(yùn)、痰濕內(nèi)蘊(yùn)，風(fēng)痰上擾，清陽受蒙所致，而半夏白術(shù)天麻湯具有燥濕健脾、熄風(fēng)化痰功效，方中半夏燥濕化痰、降逆止嘔為君，白術(shù)、茯苓健脾化濕，天麻平肝熄風(fēng)，共為臣；陳皮理氣化痰為佐；大棗和中健脾；甘草調(diào)和諸藥。目前半夏白術(shù)天麻湯治療高血壓已取得良好療效，車彥貞等[15]研究證實(shí)，半夏白術(shù)天麻湯對高血壓病痰濕內(nèi)阻型具有較好的降壓療效，顯著改善各臨床癥狀，且沒有增加不良反應(yīng)，用藥安全有效。類似情況下，半夏白術(shù)天麻湯也廣泛用于H型高血壓的治療[16]，研究發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯可降低血清Hcy表達(dá)水平，提高葉酸水平及抑制炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，且不良反應(yīng)較少。但關(guān)于本方治療高血壓合并頸動脈靶器官損害的研究甚少，本研究發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合纈沙坦治療原發(fā)性高血壓合并頸動脈粥樣硬化具有明顯降壓療效，提高血壓達(dá)標(biāo)率，并顯著改善頸動脈粥樣硬化程度，顯著降低血清CysC、Hcy，升高Ghrelin表達(dá)水平。

綜上所述，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合纈沙坦對原發(fā)性高血壓合并頸動脈粥樣硬化的降壓效果明顯，并能改善頸動脈粥樣硬化的程度；血清CysC、Hcy的下調(diào)，Ghrelin的上調(diào)可能是其治療本病的機(jī)制之一。本研究為半夏白術(shù)天麻湯治療原發(fā)性高血壓合并頸動脈粥樣硬化提供了新的理論依據(jù)。