汪菲菲 邊平達(dá) 王玨 壽張軒 陳錦平

特立帕肽是一種利用基因重組技術(shù)人工合成的34個(gè)氨基酸片段，是第一個(gè)被證明有成骨作用的抗骨質(zhì)疏松癥（OP）藥物[1]。每日小劑量（20μg）皮下注射特立帕肽，不僅能重建已丟失的松質(zhì)骨，刺激皮質(zhì)骨及骨小梁生長，使骨量明顯增加，而且能促進(jìn)骨膜形成及骨小梁的連續(xù)性，加快骨折愈合[2-3]。雖然該藥已于2011年底進(jìn)入中國大陸，但由于國內(nèi)醫(yī)學(xué)界對(duì)其了解不多，故在國內(nèi)應(yīng)用仍然很少。那么，高齡女性O(shè)P患者對(duì)特立帕肽治療的依從性如何，特立帕肽對(duì)高齡女性O(shè)P患者的骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTMs）、血液生化指標(biāo)有何影響，目前國內(nèi)還缺少類似的調(diào)查研究。為此，本文分析了30例高齡女性O(shè)P患者特立帕肽的使用情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2013年1月至2016年12月在本科接受特立帕肽治療且已停用的高齡女性O(shè)P患者30例，年齡 80～91（84±3）歲；合并高血壓 18 例、冠心病 3例、2型糖尿病7例、慢性阻塞性肺疾病（COPD）5例、慢性胃炎8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：高齡（≥80歲）女性，且經(jīng)雙能X線吸收法測定優(yōu)勢側(cè)股骨頸骨密度（FNBMD）、總髖部骨密度（THBMD）或 L1～4骨密度（LSBMD）的 T值≤-2.5，或有脆性骨折史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有嚴(yán)重腎功能不全、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高鈣血癥、Paget病、惡性腫瘤等疾病者；（2）正在接受雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素受體調(diào)節(jié)劑等藥物治療者[4]。

1.2方法30例患者都曾接受特立帕肽（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20110021，20μg/d，皮下注射，美國禮來公司）治療，同時(shí)口服碳酸鈣D3片（每片含碳酸鈣1 500mg、維生素 D3125IU，批號(hào)：M72416，用量：1片/d，惠氏制藥有限公司）。患者在接受特立帕肽治療前均檢測骨密度、BTMs和血液生化指標(biāo)，在接受治療后每月檢測1次BTMs和血液生化指標(biāo)，治療6個(gè)月后復(fù)查骨密度。并觀察患者有無惡心、肢體疼痛、頭痛、眩暈、低血壓等不良反應(yīng)。對(duì)不能堅(jiān)持特立帕肽治療的患者，詢問其停藥的主要原因。

1.2.1 骨密度檢測 選擇美國GE公司生產(chǎn)的Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀，測量由專人負(fù)責(zé)，每天測量前均用腰椎模型進(jìn)行儀器精密度質(zhì)控測試。測量時(shí)患者仰臥在掃描臺(tái)正中，腳固定在特制腳架上以確保下肢處于內(nèi)旋位。測量并記錄優(yōu)勢側(cè)FNBMD、THBMD和LSBMD。

1.2.2 BTMs和血液生化指標(biāo)檢測 所有患者均于清晨6∶30～7∶30 空腹抽取肘靜脈血 10ml，2h 內(nèi)離心，取血清置于-20℃冰箱，成批待檢。采用日本Roche e 601免疫發(fā)光分析儀檢測Ⅰ型前膠原氨基端前肽（P1NP）、骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原羧基末端肽交聯(lián)（CTX）、25-羥基維生素 D[25（OH）D]和甲狀旁腺素（PTH）等，上述5種試劑盒均由德國羅氏診斷有限公司生產(chǎn)。采用日本HITACHI 7600-010全自動(dòng)生化分析儀測定血糖、肌酐、尿酸、血鈣等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高齡女性O(shè)P患者接受特立帕肽治療的依從性30例患者接受特立帕肽治療的持續(xù)時(shí)間為1～24個(gè)月，僅11例連續(xù)使用超過6個(gè)月。停止使用特立帕肽的原因包括出院12例，不良反應(yīng)6例（其中下肢痛性痙攣3例、痛風(fēng)2例、低血壓1例），轉(zhuǎn)科4例，拒絕用藥3例（其中2例擔(dān)心誘發(fā)骨肉瘤，1例認(rèn)為該藥無效），其他原因5例（藥物短缺2例，BTMs下降、療程已到和食物中毒各1例）。

2.2 特立帕肽對(duì)11例患者骨密度、BTMs和血液生化指標(biāo)的影響 與治療前比較，11例患者接受特立帕肽治療6個(gè)月后LSBMD、P1NP、OC、CTX、尿酸和血鈣均明顯升高，PTH明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。其中 P1NP、OC、CTX、PTH、尿酸和血鈣在6個(gè)月間的變化情況見圖1。

表1 特立帕肽治療6個(gè)月后對(duì)11例患者骨密度、BTMs和血液生化指標(biāo)的影響

圖1 特立帕肽治療6個(gè)月后對(duì)11例患者P1NP、OC、CTX、PTH、尿酸和血鈣的影響

3 討論

本研究顯示，在30例接受特立帕肽治療的高齡女性O(shè)P患者中，僅11例連續(xù)使用超過6個(gè)月，說明高齡女性O(shè)P患者特立帕肽的用藥依從性較差。從患者停藥的原因來看，12例是由于出院而中止，究其原因，一是因?yàn)槟壳霸撍幬锷形雌占?；二是因?yàn)镺P常無明顯癥狀，特立帕肽又需每日注射，患者出院后常常不愿再去配藥。轉(zhuǎn)科也是高齡女性O(shè)P患者停止使用特立帕肽的原因之一，這主要是因?yàn)楦啐g女性常伴有高血壓、冠心病、2型糖尿病和COPD等多種疾病，轉(zhuǎn)科后容易忽視對(duì)老年OP的治療。不良反應(yīng)也是患者停藥的常見原因。國外研究表明，約1/4絕經(jīng)后女性O(shè)P患者在接受特立帕肽治療期間會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中較常見的不良反應(yīng)為惡心、肢體疼痛、頭痛和眩暈，也可出現(xiàn)低血壓、高鈣血癥和高尿酸血癥等不良反應(yīng)[5]。在30例患者中，有3例因下肢出現(xiàn)持續(xù)性痛性痙攣而停藥[6]，2例因尿酸增高伴痛風(fēng)發(fā)作而停藥，1例因出現(xiàn)低血壓而停藥。在拒絕用藥的患者中，有1例因懷疑該藥物的療效而停藥，另2例因擔(dān)心用藥后出現(xiàn)骨肉瘤而停藥。事實(shí)上，國外大量臨床資料表明，特立帕肽能明顯提高絕經(jīng)后女性的骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，且未發(fā)現(xiàn)會(huì)明顯增加患者罹患骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)[7]。可見，要想提高特立帕肽的用藥依從性，首先要注意特立帕肽治療對(duì)象的選擇，對(duì)住院時(shí)間較短且出院后又難以配到該藥物的患者，或不愿意使用該藥的患者，可不予應(yīng)用；其次，對(duì)已經(jīng)接受特立帕肽治療的患者，一定要積極溝通，耐心解釋，從而盡量延長患者使用特立帕肽的時(shí)間。

對(duì)11例患者使用特立帕肽6個(gè)月前后骨密度的比較發(fā)現(xiàn)，LSBMD明顯升高。雖然治療6個(gè)月后，患者FNBMD和THBMD未見明顯增高，但并這不等于特立帕肽對(duì)股骨頸和總髖部骨骼沒有成骨作用。這一是因?yàn)樘亓⑴岭脑诖龠M(jìn)成骨的同時(shí)也有一定的破骨作用；二是因?yàn)榻邮芴亓⑴岭闹委熀蟮男律沁€沒有完全礦化，而雙能X線吸收法測定的骨密度并不能區(qū)分新生骨和陳舊骨[8]。

治療 6個(gè)月后，P1NP、OC、CTX 都持續(xù)升高，BTMs（特別是P1NP）升高是特立帕肽治療有效的重要指標(biāo)之一[9]。曾有研究表明，特立帕肽可促使25（OH）D向1，25-雙羥維生素D轉(zhuǎn)化，從而使25（OH）D水平下降[10]，但本研究結(jié)果表明，治療6個(gè)月后，高齡女性O(shè)P患者血清25（OH）D水平并沒有明顯下降，這可能與患者同時(shí)服用碳酸鈣D3片有關(guān)[11-12]。本研究結(jié)果顯示，接受特立帕肽治療6個(gè)月后，PTH水平明顯下降，這主要是由于特立帕肽是一種重組人甲狀旁腺素，其氨基酸排列順序與體內(nèi)PTH的前34位氨基酸序列完全一致，雖然其半衰期較短，但在皮下注射后會(huì)反饋性抑制甲狀旁腺分泌PTH，從而使血清PTH水平下降[13]。

治療6個(gè)月后，血糖和肌酐水平都無明顯變化，說明特立帕肽不會(huì)干擾患者的糖代謝，也不會(huì)損害腎功能，但特立帕肽仍應(yīng)禁用于嚴(yán)重腎功能不全的患者[4]。而尿酸和血鈣的總體趨勢是升高的，故對(duì)接受特立帕肽治療后出現(xiàn)尿酸升高的患者，要多喝水，少吃富含嘌呤類食物，必要時(shí)可服用抑制尿酸合成的藥物；而對(duì)血鈣升高的患者，可暫時(shí)停服鈣劑，少吃含鈣豐富的食物（如牛奶），一般不需要停止使用特立帕肽[14]。

綜上所述，高齡女性O(shè)P患者特立帕肽的用藥依從性較低，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。特立帕肽能提高患者血清BTMs水平，增加LSBMD，但可出現(xiàn)尿酸和血鈣升高。本文僅是一個(gè)回顧性調(diào)查，且樣本量較小，因而特立帕肽對(duì)患者骨密度、BTMs和血液生化指標(biāo)的影響，還有待臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。