沈 超，徐 ，蘇 娜

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT-2）抑制劑為新型降糖藥物，作用機(jī)制是抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收后，從尿液排出葡萄糖，調(diào)節(jié)血糖水平。SGLT-2抑制劑包括達(dá)格列凈、恩格列凈等[1]。恩格列凈于2014年8月在美國上市，2017年9月在我國上市。美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）推薦恩格列凈用于降低伴有心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，而心血管疾病的高危因素之一是高脂血癥，近年來關(guān)于恩格列凈治療2型糖尿病對(duì)血脂的影響研究結(jié)果卻不一致。本研究中擬采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，探討恩格列凈對(duì)2型糖尿病患者血脂的影響，以期提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。研究對(duì)象：年齡不小于18歲；依據(jù)ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病。干預(yù)措施：干預(yù)組使用恩格列凈，對(duì)照組使用安慰劑，兩組均可加用其他降糖藥物。結(jié)局指標(biāo)：血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；非2型糖尿?。粺o法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算 機(jī)檢 索 PubMed，Embase，Medline，Cochrane Library，CNKI，Wanfang，VIP 等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為自建庫至 2017年 7月。英文檢索詞包括“Empagliflozin”“Diabetes Mellitus，Type 2”“NIDDM”等，中文檢索詞包括“恩格列凈”“2型糖尿病”等，并手工檢索其他期刊。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名工作人員背對(duì)背篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，必要時(shí)與文獻(xiàn)作者聯(lián)系。若遇結(jié)果不一致，2人討論后解決。結(jié)局指標(biāo)使用不同單位時(shí)，統(tǒng)一單位后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用 χ2檢驗(yàn)，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)局指標(biāo)中連續(xù)變量采用加權(quán)均方差（MD）作為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)均采用95%置信區(qū)間(CI)表示，假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn) α ＝0.05。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究特征

初檢獲得文獻(xiàn)271篇，通過閱讀題名、摘要和全文，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，最后納入文獻(xiàn)13篇[4-16]，均為RCT，涉及2型糖尿病患者4 716例，共有11篇文獻(xiàn)納入患者在使用恩格列凈基礎(chǔ)上加用其他降糖藥物。其中3篇文獻(xiàn)[6，8，13]使用二甲雙胍，2 篇文獻(xiàn)[4，11]使用二甲雙胍加磺脲類藥物，2篇文獻(xiàn)[9,12]使用二甲雙胍加吡咯列酮，1篇文獻(xiàn)[15]使用二甲雙胍加利拉利汀，3 篇文獻(xiàn)[7，14，16]未說明是否使用其他類降糖藥物。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1。

2.3 有效性

TC：有13個(gè)研究[4-16]報(bào)道，共4 716例患者，其中干預(yù)組2 368例，對(duì)照組2 348例，各研究間無異質(zhì)性（P ＝0.70，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，干預(yù)組降低患者 TC的效果明顯劣于對(duì)照組[MD＝0.06，95%CI（0.05，0.07）， P ＜ 0.000 01]。亞 組 分 析 結(jié)果顯示，當(dāng)療程在24周和52周時(shí)，干預(yù)組TC水平相比于對(duì)照組反而會(huì)明顯增加[MD ＝ 0.06，95%CI（0.05，0.07）， P ＜ 0.000 01] 和 [MD ＝ 0.12， 95%CI（0.04，0.19），P ＝ 0.002]。結(jié)果見圖 2。

TG：有 13個(gè)研究[4-16]報(bào)道，共4 716例患者，各研究間無異質(zhì)性（P ＝0.66，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，干預(yù)組改善TG水平明顯優(yōu)于對(duì)照組[MD ＝ -0.19，95%CI（-0.20，-0.18）， P＜0.000 01]。亞組分析結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組降低TG水平(76周)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝-0.08，95%CI（ -0.19，0.02），P ＝ 0.11]，當(dāng)療程只有 12，24，52 周時(shí)降低TG效果好。結(jié)果見圖3。

表1 納入研究基本特征

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

LDL-C：有 13個(gè)研究[4-16]報(bào)道共 4 716例患者，各研究間有低異質(zhì)性（P ＝0.05，I2＝42% ），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，干預(yù)組降低LDL-C水平明 顯 劣 于 對(duì) 照 組 [MD ＝ 0.06，95%CI（0.02，0.10），P＝0.002]。亞組分析結(jié)果顯示，當(dāng)恩格列凈治療療程到24周和76周時(shí)，干預(yù)組LDL-C水平相比于對(duì)照組反而會(huì)明顯增加[MD ＝ 0.09，95%CI（0.08，0.10）， P ＜0.000 01]和[MD ＝0.07，95%CI（0.01，0.13），P ＝0.02]。結(jié)果見圖4。

HDL-C：有13個(gè)研究[4-16]報(bào)道，共4 716例患者，各研究間有高異質(zhì)性（P＝0.002，I2＝63%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，干預(yù)組會(huì)明顯升高HDL-C水平，且 升高水平大 于 對(duì) 照 組 [MD ＝ 0.06，95%CI（0.05，0.07），P ＝ 0.002]。亞組分析結(jié)果顯示，當(dāng)治療療程到24，52，76周時(shí)，干預(yù)組HDL-C水平相比于對(duì)照組升高更明顯[MD＝0.06，95%CI（0.05，0.08），P＜0.00001]，[MD ＝ 0.03， 95%CI（0.01， 0.06）， P ＝ 0.008] 和[MD ＝ 0.08，95%CI（0.06，0.09）， P ＜ 0.000 01]。結(jié)果見圖5。

圖2 兩組患者TC水平的Meta分析森林圖

圖3 兩組患者TG水平的Meta分析森林圖

圖4 兩組患者LDL-C水平的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析

進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，假設(shè)數(shù)據(jù)丟失人群作為有效人群，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與假設(shè)前的結(jié)果一致。

2.5 發(fā)表偏倚

本研究中以13項(xiàng)研究TC水平改善情況的 MD值為橫坐標(biāo)繪制漏斗圖。結(jié)果漏斗圖基本對(duì)稱，說明本研究發(fā)表偏倚較小。詳見圖6。

3 討論

國外已開展多項(xiàng)恩格列凈治療心血管疾病的研究。DAACKE等[17]的研究顯示，恩格列凈較安慰劑可以很好地降低糖化血紅蛋白、體質(zhì)量和收縮壓。THORLUND等[18]的研究顯示，相對(duì)于其他SGLT-2抑制劑，恩格列凈可顯著降低糖化血紅蛋白和體質(zhì)量，且未觀察到顯著的不良反應(yīng)增加情況。但近年國內(nèi)外均無恩格列凈治療糖尿病患者后對(duì)血脂影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。2019年ADA推薦恩格列凈可用于血糖控制不佳且合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者。高脂血癥是心血管疾病的高危因素之一，國內(nèi)外關(guān)于恩格列凈對(duì)血脂的影響研究結(jié)果不一致。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于1天1次使用10 mg恩格列凈較安慰劑能更好地降低患者TG水平和升高HDL-C水平。對(duì)于TC和LDL-C水平，恩格列凈不但沒有表現(xiàn)出優(yōu)勢，反而比安慰劑更能升高TC和LDL-C水平。提示當(dāng)2型糖尿病患者合并高脂血癥時(shí)，不推薦使用恩格列凈降低血糖，因?yàn)槎鞲窳袃魧?duì)于降低TC和LDL-C水平無益，除非TG非常高。

本研究對(duì)象均為2型糖尿病患者，可能合并高脂血癥，也可能血脂正常，故本研究對(duì)調(diào)脂效果的研究結(jié)果并非針對(duì)高脂血癥的患者，對(duì)于血脂正常的2型糖尿病患者，恩格列凈的調(diào)脂效果可能根本無法被觀察到，這也是本研究的局限性。本研究共納入13個(gè)研究，均為RCT，9 個(gè)研究是跨國的多中心 RCT[4-10，12，16]。13 個(gè)研究均有失訪，且都交代了失訪或退出原因。恩格列凈屬上市新藥，所有研究均由同一家公司資助，可能存在發(fā)表偏倚。各研究間的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)相似，基線可比。

圖5 兩組患者HDL-C水平的Meta分析森林圖

圖6 兩組患者TC水平的Meta分析漏斗圖

綜上所述，對(duì)于其他口服降糖藥物治療效果不佳的2型糖尿病患者可加用恩格列凈聯(lián)合治療，研究結(jié)果顯示，對(duì)于TC和LDL-C水平，恩格列凈不但沒有表現(xiàn)出優(yōu)勢，反而比安慰劑更能升高TC和LDL-C水平，說明恩格列凈對(duì)高脂血癥患者不利。本研究為恩格列凈的臨床應(yīng)用，特別是為合并高脂血癥的2型糖尿病患者的治療提供了一定的循證依據(jù)。在今后的研究中需進(jìn)一步關(guān)注恩格列凈與其他降糖藥物對(duì)糖尿病患者血脂影響的研究，以進(jìn)一步評(píng)估恩格列凈治療2型糖尿病的作用。參考文獻(xiàn)：

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