崔步云鄭嶸炅周 延張躍新

布魯氏菌病(簡稱布病)，是由布魯氏菌引起的人獸共患傳染病[1]。主要通過直接接觸受感染的動物，攝取被病原體污染的食物與飲水等途徑感染。人感染布魯氏菌后，表現(xiàn)為長期發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛及肝脾腫大等，常引起多種并發(fā)癥[2]。該病是目前世界上流行最廣、危害最大的人獸共患病之一，目前全世界已有170多個國家有該病的發(fā)生和流行，其中地中海地區(qū)、亞洲及中南美洲為高發(fā)地區(qū)。布魯氏菌對人和動物公共衛(wèi)生，食品安全等帶來巨大危害。無論從流行地域的廣泛性，還是危害程度的嚴重性，布病都堪稱世界性的傳染病。

2013年9月7日習近平主席在哈薩克斯坦提出共建 “絲綢之路經(jīng)濟帶”[3]，引起了國內(nèi)外各界，包括學術(shù)界的廣泛關(guān)注。“絲綢之路經(jīng)濟帶”是在古代絲綢之路概念基礎(chǔ)上形成的當代經(jīng)貿(mào)合作升級版,具有重要戰(zhàn)略意義[4]。對于絲綢之路與傳染病傳播的研究，我國具有得天獨厚的資源優(yōu)勢，因為我國境內(nèi)絲綢之路有南北兩條線，其中一條經(jīng)新疆通往遠東其他國家，中亞和歐洲。這些商貿(mào)和戰(zhàn)爭路線在繁榮商貿(mào)和開疆拓土中發(fā)揮了重要作用，同時也為傳染病病原的遠距離傳播創(chuàng)造了條件。研究表明，炭疽、麻風和鼠疫等古老傳染病的古代傳播都與絲綢之路商貿(mào)活動有關(guān)[5]。自2000年以后，我國布病發(fā)病率逐年上漲，且上升速度很快[6]。在絲綢之路沿線的意大利、德國、土耳其、伊朗、吉爾吉斯斯坦、哈薩克斯坦等國均有布病的流行。因此，了解絲綢之路沿線國家布病的流行特點及防控策略，對擴大和深化“一帶一路”戰(zhàn)略、控制布病跨境傳播風險具有重要意義。

1 絲綢之路沿線國家布魯菌病的流行特點

1.1意大利 1934年左右，意大利的布病疫情較嚴重，發(fā)病率最高可達20/10萬[7]。但是在1960年以后，政府針對布病防控采取一系列的措施，包括疫苗的使用和對受感染家畜(牛、羊、山羊等)的屠宰，極大降低了布病的發(fā)病。自1998至2010年13年的時間，意大利布病的發(fā)病率下降了89%。在這13年里，雖然意大利整體發(fā)病率下降，有些省份布病發(fā)病率為0，但意大利南部的4個省Campania, Apulia, Calabria和Sicily始終是高流行區(qū)，占全國發(fā)病的89%。南部4省高發(fā)的原因主要是牛、羊、綿羊等家畜數(shù)量的龐大，奶制品的生產(chǎn)和消耗。居民主要通過消化道途徑感染布魯氏菌。研究表明，意大利南部布魯氏菌的流行株主要為牛種，通過單核苷酸多態(tài)性(Single-Nucleotide Polymorphisms，SNPs)對意大利261株牛種布魯氏菌的分析，發(fā)現(xiàn)南部地區(qū)流行的主要是牛種布魯氏菌生物型1型，2型和4型[8]。13年間，意大利布病病死率約2%，主要死因是布病合并心內(nèi)膜炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[9]。

1.2德國 自1962年至2005年的43年時間，德國布病的發(fā)病數(shù)急劇減少。1962年全國發(fā)病500例左右，此后逐年遞減，1987年以后每年發(fā)病不足50例[10]。2006年德國布病發(fā)病率是0.01/10萬[11]。發(fā)病減少的原因主要是受感染家畜的數(shù)量的減少。雖然德國布病的發(fā)病率明顯下降，但病死率自1996年開始上升。其主要原因是1996年以后，土耳其移民到德國的人數(shù)急劇增多，而土耳其是布病高流行區(qū)，在德國感染布病的患者多為土耳其的移民，當?shù)睾鲆晫Σ疾〉脑\斷，延誤了治療，導(dǎo)致病死率上升[10]。由于移民的存在，德國的布病仍時有發(fā)生，2014年發(fā)病47例，2015年發(fā)病44例。采用多位點可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列分析(Multiple Locus Variable-numbertandem repeat Analysis,MLVA)技術(shù)，對2014年到2016年德國63例布病患者分離的布魯氏菌菌株進行分析，發(fā)現(xiàn)57例是羊種布魯氏菌，通過與其他國家及地區(qū)羊種布魯氏菌生物型的比較，發(fā)現(xiàn)羊種A型主要來源于亞洲，B型和C型分別來源于中東和土耳其[12]。

1.3土耳其 1980年之前，土耳其的布病發(fā)病數(shù)不足2 000例。但是1980年至2005年，官方報道共計189 226例布病病例，值得注意的是，90 000例的布病是發(fā)生在2000年至2005年(粗略估計每年的發(fā)病數(shù)為15 000例)[13]。Pappas教授2006年發(fā)表于Lancet Infect Dis的文章指出，土耳其發(fā)病率約26.2/10萬，而相鄰的德國僅0.01/10萬[13]。土耳其布病高發(fā)，由移民跨境傳播至德國，導(dǎo)致德國布病誤診率及病死率增加[10]。近年來土耳其的布病發(fā)病率居高不下，主要與牛、羊布病的患病成正相關(guān)。而且當?shù)厝砸詡鹘y(tǒng)的農(nóng)牧業(yè)為主，居民有飲用生奶的習慣，經(jīng)消化道感染布魯氏菌成為重要的傳播途徑。雖然土耳其采取了對家畜的檢驗和屠宰政策，但人布病的發(fā)病率仍然較高。一般來講，如果家畜的布病患病低于1%，通過檢驗和屠宰政策在短時間內(nèi)控制人類患病率是經(jīng)濟有效的，但土耳其的家畜的布病患病率高達10%，這極大的影響了對人布病的控制[13]。研究表明，土耳其布病主要的流行株為羊種布魯氏菌，牛種布魯氏菌較少，而直到2015年才首次在人布病中分離到犬種布魯氏菌[14]。

1.4伊朗 據(jù)WHO估計，全球每年新發(fā)布病病例為500 000例[1]。其中，地中海東部地區(qū)每年報道布病45 000例[15]。伊朗是布病高發(fā)區(qū)，自1991年至2008年，平均年發(fā)病率為43.24/10萬。1983年至2003年，伊朗采取了對家畜的免疫接種和檢疫-屠宰政策。一定程度上控制了布病的疫情，由2005年39/10萬下降至2010年的15.9/10萬。2008年以后發(fā)病率仍有下降趨勢，但發(fā)病率相比其他國家，仍較高，根據(jù)發(fā)病率，在伊朗可分為超高流行區(qū)(31-41/10萬)，高流行區(qū)(21-30/10萬)，中流行區(qū)(11-20/10萬)，低流行區(qū)(0-10/10萬)。高流行區(qū)主要分布于以畜牧業(yè)為主的地區(qū)。在伊朗西部，人布病發(fā)病率甚至高達59.31/10萬[16]。

1.5吉爾吉斯斯坦和哈薩克斯坦 自1977年至2012年的35年間，吉爾吉斯斯坦布病發(fā)病率急劇升高，而哈薩克斯坦布病發(fā)病率呈減少趨勢。吉爾吉斯斯坦在2000年以后由于疫苗的中斷，使得患病人群數(shù)量急增。而且政府未采取對牲畜的檢驗-屠殺政策使得患病率居高不下[17]。從2002年36/10萬上升至2007年的77.5/10萬。由于對布魯氏菌的培養(yǎng)需生物安全3級實驗室，該國關(guān)于細菌生物型的研究較少，但從人間布病與動物布病血清學的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)人布病與羊布病有明顯的相關(guān)性，而與牛、山羊等無明顯相關(guān)。推測該國以羊種布魯氏菌為主要流行株[18]。哈薩克斯坦布病發(fā)病率低的原因歸功于2007年前的疫苗接種和2007年之后對牲畜的檢驗-屠殺政策[17]。2012年全國發(fā)病率下降至9/10萬，人布病主要分布于哈薩克斯坦的南部地區(qū)，由于以畜牧業(yè)為主，部分南方地區(qū)發(fā)病率仍高達150/10萬。因此，對哈薩克斯坦的南部高發(fā)地區(qū)加大布病控制，可更大程度的降低該國人布病的發(fā)病率[17]。

1.6中國 20世紀50至60年代，我國布魯氏菌病嚴重流行，70年代疫情逐漸下降，曾在20世紀80年代和90年代初期得到基本控制，但自90年代中期起疫情持續(xù)快速上升，布魯氏菌病成為報告發(fā)病率上升速度最快的傳染病之一[19]。據(jù)統(tǒng)計，1955年至2014年的60年間，全國共計報道513 034例布病，而2004年至2014年10年間報道346 682例。2017年報告40 042例，發(fā)病率達2.9/10萬。提示近10年來，中國布病疫情的形式非常嚴峻[7]。從地區(qū)分布來看，報告病例最多的省份為新疆、內(nèi)蒙古、山西和黑龍江省，集中于北方。1990年以后全國布病由北方向南方蔓延的趨勢明顯。表現(xiàn)為2004年中國南方布病發(fā)病占全國病例數(shù)的1.1%，而截止到2014年上升至20.5%。2010年，布病已蔓延至全國各省。據(jù)估計，2015年至2020年仍有疫情繼續(xù)蔓延的趨勢。近年來布病發(fā)病逐年上漲的原因：一是家畜數(shù)量的增多，尤其是便利的交通極大的加速了家畜的運輸。二是缺乏有效的保護力強的疫苗，同時對染疫動物不能進行及時檢疫、隔離和處理。多種原因?qū)е聞游锊疾〉臄U散，加劇了人間布病的疫情。

Sergey V. Pisarenko等對來自全球不同國家的98株羊種布魯氏菌進行了全基因組測序，根據(jù)遺傳進化樹分析，羊種布魯氏菌可分為基因I型(Ia,Ib),II型(IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi),III型,IV型,V型(Va，Vb).不同地區(qū)羊種布魯氏菌的基因型存在差異。其中，意大利是Ib型，土耳其是IIb型，中國IIh型[20]。由此可見，絲綢之路沿線國家以II型為主，這也反映了絲綢之路經(jīng)濟帶的開通對布病病原學的影響。而意大利以I型為主，這可能與意大利南部布病發(fā)病率高，且布魯氏菌的流行株主要為牛種有一定關(guān)系。

2 絲綢之路沿線國家布魯氏菌病的防控策略

鑒于布病帶來的經(jīng)濟損失、勞動力下降和致殘等，世界上許多國家制定了防治措施(見表1)。對布病的防控策略仍緊密圍繞預(yù)防傳染病的3項基本原則：控制傳染源，切斷傳播途徑和保護易感人群。而在這3方面的防控策略中，最易實現(xiàn)的是控制傳染源和切斷傳播途徑。

2.1控制傳染源 1998年WHO針對地中海地區(qū)動物布病的控制提出了“地中海人畜共患病控制計劃”。其具體內(nèi)容包括：① 監(jiān)控非疫區(qū)的家畜，避免出現(xiàn)疫情。②檢疫疫區(qū)的家畜，對患病家畜進行屠殺。③提高疫苗接種率，擴大免疫覆蓋率，減少動物發(fā)病[16]。部分國家采取上述防控策略取得滿意的效果。

動物感染前：疫苗接種。①動物預(yù)防接種的布病疫苗對動物布病和人間布病的控制均做出極大的貢獻。意大利采取的動物疫苗接種降低了布病的發(fā)病率[9]。哈薩克斯坦和吉爾吉斯斯坦35年的布病發(fā)病及相關(guān)影響因素，反映出疫苗政策對人類布病發(fā)病率的影響非常明顯[17]。②動物預(yù)防接種的布病疫苗可引起人布病的感染。研究表明，在羊群布魯氏菌病活疫苗(S2株)的免疫接種工作后，出現(xiàn)人間布病疫情的個案報道[21]。鑒別流行菌株和疫苗菌株引起的感染仍是當前的重要技術(shù)難題。在接種工作中，一定要加強個人防護，避免因疫苗導(dǎo)致的感染。③目前仍沒有免疫效果強，毒副作用小的疫苗。伊朗自1967年開始使用S19疫苗對家畜進行免疫接種，1972年替換為 K45/20A疫苗，1988年再次替換為S19疫苗，2007年替換為RB51疫苗。頻繁的更換提示疫苗的免疫效果欠佳，沒有一種可以穩(wěn)定使用的疫苗。而且，2007年替換RB51疫苗時，既有報道表明RB51疫苗可引起牛流產(chǎn)[16]。疫苗在發(fā)揮免疫作用的同時，無論對被免疫的家畜還是執(zhí)行免疫計劃的工作人員仍存在一定的風險。

動物感染后：檢疫-屠殺。哈薩克斯坦1990年至2012年間山羊和綿羊的數(shù)量急劇下降，但牛、馬和豬的數(shù)量無明顯變化。家畜數(shù)量的變化影響了人感染布病的發(fā)病[17]。2007年之后，哈薩克斯坦對牲畜采取的檢驗-屠殺政策，極大的降低了人類布病的發(fā)病率[17]。在意大利、伊朗、土耳其等國均通過對染疫牲畜的檢驗-屠殺政策，降低了動物布病和人間布病的發(fā)生率[9，13，16]。目前各國對家畜感染布病的檢疫仍通過傳統(tǒng)的血清學實驗，耗時長、耗費大、技術(shù)要求高、不易大規(guī)模推廣等缺點限制了對家畜的檢疫工作。膠體金快速檢測布病技術(shù)是目前研究較多的實驗室檢測手段，快速、經(jīng)濟、易保存，但有效性尚需進一步驗證，如能開發(fā)出特異性及敏感性強的膠體金快速檢測試劑條，可為各國開展大規(guī)模家畜的檢疫工作提高有效的技術(shù)支持。

2.2切斷傳播途徑 人主要通過直接接觸受感染的動物，攝取被病原體污染的食物與飲水等途徑感染。另外，病畜的排泄物或分泌物污染環(huán)境后，細菌也可經(jīng)消化道、體表直接接觸和呼吸道傳播至人。因此，加強糞、水管理，防止病畜、患者的排泄物污染水源尤為重要。人畜分居，生乳需經(jīng)巴氏法處理，家畜肉類經(jīng)煮熟后才可進食[22]。通過這些措施，可控制疫區(qū)人間布病的流行。伊朗Juybar省的發(fā)病率由2006年的65/10萬，下降至2016年的14/10萬，原因之一就是生活水平的改善，尤其是對奶制品消毒意識的提高[23]。

2.3保護易感人群 人用活疫苗包括104M 和 BA-19 兩種，并以前者為主。我國于 1965年正式使用 104M 進行劃痕免疫，早年的研究認為，該疫苗有一定剩余毒力，但在人和動物試驗中尚未發(fā)現(xiàn)毒力增強現(xiàn)象[24]。接種疫苗后，可使易感者獲得一定時期的免疫力，但維持時間不長，6個月后有下降趨勢。牧民、獸醫(yī)、實驗室工作者等高危人群可接受預(yù)防接種，但由于不良反應(yīng)較大，僅推薦疫區(qū)人群在產(chǎn)羔季節(jié)前2～4個月接種[25]。

3 小 結(jié)

綜合分析絲綢之路沿線國家近年來布魯氏菌病的發(fā)病情況及防控策略，可為我國制定布病的防控措施提供參考。絲綢之路沿線國家布病發(fā)病有增有減，土耳其布病發(fā)病率無明顯變化，屬于高流行區(qū)。伊朗布病發(fā)病率雖呈下降趨勢，但仍屬于高流行區(qū)。哈薩克斯坦毗鄰中國，兩國近年來布病的發(fā)病均有增高的趨勢。而絲綢之路沿線其他國家均呈現(xiàn)下降趨勢?？偨Y(jié)各國控制布病的經(jīng)驗，動物感染前的疫苗接種和動物感染后的檢疫-屠殺政策對控制布病起到明顯的效果，值得借鑒?？刂苹疾〖倚?，可從源頭控制動物布病和人間布病的流行。病畜管理包括病畜隔離，外地輸入的牲畜必須經(jīng)血清學及細菌學檢查，證實無病后方可放牧。做好養(yǎng)殖場衛(wèi)生工作，流產(chǎn)胎羔應(yīng)加生石灰深埋[26]。加大對牧區(qū)居民的布病防治知識宣傳，切斷動物傳染給人的途徑，可有效控制人間布病的發(fā)生。政府需加大投入，研制免疫性強、毒副作用小的動物用疫苗和人用疫苗，重視布病疫苗的接種。多種舉措共同控制布病疫情的發(fā)展。

表1 絲綢之路沿線國家針對布病采取的策略及布病發(fā)病率的變化

Tab.1 Incidence fluctuation and prevention and control strategies of brucellosis in countries along the silk road.

國家政府對策布病發(fā)病率意大利1.疫苗接種。2.受感染家畜(牛,羊,山羊等)的屠宰。下降德國受感染家畜的數(shù)量的減少。下降土耳其當?shù)匾詡鹘y(tǒng)的農(nóng)牧業(yè)為主,牛、羊布病的患病率高。無明顯變化伊朗1.家畜的免疫接種。2.對家畜的檢疫-屠宰政策。下降吉爾吉斯斯坦1.疫苗的中斷。2.政府未采取對牲畜的檢驗-屠殺政策。上升塔吉克斯坦1.疫苗接種。2.對家畜的檢驗-屠殺政策。下降中國1.家畜數(shù)量的增多。2.缺乏有效的保護力強的疫苗。3.對染疫動物不能進行及時檢疫、隔離和處理無明顯變化

利益沖突：無

引用本文格式：謝松松,崔步云,鄭嶸炅,等.絲綢之路沿線國家布魯氏菌病的流行特點及防控策略[J]. 中國人獸共患病學報,2019,35(5):416-420.DOI: 10.3969/j.issn.1002-2694.2019.00.054