鄭俊敏 程慧

[摘要] 目的 對該院1例老年心功能不全患者發(fā)生白細(xì)胞減少的病案資料予以分析和研究。方法 于2017年6月25日入院的老年男性患者，其原因?yàn)樾墓δ懿蝗朐海谠浩陂g先后給予抗感染、降壓、護(hù)胃、護(hù)肝、補(bǔ)充維生素等治療方案，對其病案資料予以總結(jié)。 結(jié)果 于入院第18天出現(xiàn)白細(xì)胞低于正常值，入院第19天停用頭孢哌酮舒巴坦，改用美羅培南后白細(xì)胞恢復(fù)正常。 結(jié)論 對該病例中發(fā)生白細(xì)胞降低的原因進(jìn)行分析，極可能為頭孢哌酮舒巴坦造成的不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 白細(xì)胞；減少；頭孢哌酮舒巴坦；病例分析；吸入性肺炎；臨床治療

[中圖分類號] R453 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2019）03（a）-0072-03

[Abstract] Objective To analyze and study the case data of leukopenia in a patient with senile cardiac insufficiency in our hospital. Methods The elderly male patients admitted to the hospital on June 25， 2017 were hospitalized for cardiac insufficiency. During the hospital， they were given anti-infective， antihypertensive， gastric-protecting， liver-protecting and vitamin-adding treatments and were summarized. Results On the 18th day after admission， white blood cells were lower than normal. On the 19th day after admission， cefoperazone sulbactam was stopped， and the white blood cells returned to normal after switching to meropenem. Conclusion The cause of leukopenia in this case is analyzed and is most likely an adverse reaction caused by cefoperazone sulbactam.

[Key words] White blood cells； Reduction； Cefoperazone sulbactam； Case analysis； Aspiration pneumonia； Clinical treatment

白細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，健康成年人白細(xì)胞計(jì)數(shù)在（3.5～9.5）×109/L范圍之內(nèi)，人體白細(xì)胞少于3.5×109/L被稱之為白細(xì)胞減少癥。中心粒細(xì)胞則分布于人體骨髓之中，該種細(xì)胞呈無色或淡紅色，健康成年人中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為（1.8～2.0）×109/L，低于1.8×109/L則稱粒細(xì)胞減少癥，如果人體內(nèi)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不足0.5×109/L，該種疾病臨床中叫做粒細(xì)胞缺乏癥。中性粒細(xì)胞是白細(xì)胞比例最高的細(xì)胞組成部分，因此，中心粒細(xì)胞技術(shù)的變化與白細(xì)胞息息相關(guān)。一旦人體中心粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞數(shù)量也會隨之而降低[1]。

臨床中造成患者體內(nèi)白細(xì)胞減少的原因較多，根據(jù)粒細(xì)胞動力學(xué)及病理學(xué)予以分析，主要分為4類原因：（1）骨髓損傷所導(dǎo)致的白細(xì)胞減少：①藥物是導(dǎo)致人體白細(xì)胞過少的主要原因；②化學(xué)毒物及放射線；③免疫因素；④全身感染；⑤異常細(xì)胞浸潤骨髓；⑥骨髓內(nèi)細(xì)胞成熟障礙。（2）患者周圍循環(huán)中的粒細(xì)胞發(fā)生異常[2]。（3）人體血管外組織對粒細(xì)胞數(shù)量的需求有所增加，且組織對粒細(xì)胞消耗速度較快，一般導(dǎo)致該原因均為患者發(fā)生嚴(yán)重感染，血液內(nèi)的大量粒細(xì)胞滲入到患者炎癥病灶區(qū)域，中性粒細(xì)胞在感染中損失較大，導(dǎo)致患者外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量減少。（4）其他因素，多為患者伴有粒細(xì)胞減少疾病。

1 病例資料

患者，男，78歲，因“咳喘伴四肢水腫半月余”入院?；颊甙朐虑案忻昂蟪霈F(xiàn)咳喘，時(shí)有咳痰，痰白色，不易咳出，伴四肢水腫，于2017年6月25日—2017年7月4日在外院住院治療，具體治療用藥不詳，咳喘較前緩解，四肢水腫消退不明顯，故為求進(jìn)一步治療，7月4日來該院，急診以“心功能不全”收住入院。入院后7月4日以抗感染（頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、替加環(huán)素）、靜脈+口服補(bǔ)鉀治療后，由心血管內(nèi)科轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科。

既往史：既往有高血壓病史10余年，服用某種降壓藥，具體不詳，平時(shí)血壓130/60 mmHg左右。其他無特殊。

輔助檢查：在心內(nèi)科先后6次支氣管鏡培養(yǎng)為鮑曼不動桿菌，藥敏結(jié)果提示僅對多粘菌素和替加環(huán)素敏感。轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科后第1天，血液分析提示白細(xì)胞4.38×109/L；入院第4日，血液分析提示白細(xì)胞：14.52×109/L。入院第6天，白細(xì)胞：12.95×109/L；入院第9天，白細(xì)胞8.66×109/L；入院第18天，白細(xì)胞2.48×109/L；入院第19天，白細(xì)胞9.12×109/L；入院第20天，白細(xì)胞：13.40×109/L；入院第22天，白細(xì)胞：3.43×109/L 。

1.1 診療經(jīng)過

患者轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科后給予藥物治療如：抗感染：頭孢哌酮舒巴坦3 g ivgtt q8 h（7月31日—8月14日）、替加環(huán)素50 mg ivgtt q12 h（7月31日—8月9日）、美羅培南（8月15日—8月18日）、氟康唑膠囊（8月2日—8月19日）；護(hù)胃：奧美拉唑鈉（7月28日—8月7日）；護(hù)肝：谷胱甘肽（7月28日—8月7日）；預(yù)防血栓：低分子量肝素鈣注射液（7月29日—8月18日）；降壓：苯磺酸氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片；補(bǔ)充維生素：復(fù)合維生素B片、葉酸片（7月28日—8月19日）；利尿：呋塞米、螺內(nèi)酯片（7月31日—8月14日）；其他：單硝酸異山梨酯緩釋片、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊、非那雄胺片（8月2日-8月19日）。

根據(jù)白細(xì)胞減少的原因分析，結(jié)合患者的病史基本可排除由其他因素引起的?？紤]可能為感染導(dǎo)致的白細(xì)胞降低。全身感染如細(xì)菌感染如分支桿菌（特別是結(jié)核桿菌）及病毒感染如肝炎病毒等導(dǎo)致骨髓損傷。嚴(yán)重感染時(shí)，粒細(xì)胞大量從血液進(jìn)入炎癥部位，外周血中的粒細(xì)胞靠骨髓貯存池加速釋放得以補(bǔ)充，在分裂池對感染作出中性粒細(xì)胞增殖前，可能有一過性外周血中性粒細(xì)胞減少。該患者8月14日當(dāng)天無發(fā)熱，生命體征無異常，N%正常，CRP14.2 mg/L，炎性指標(biāo)較前下降，可排除由感染導(dǎo)致的白細(xì)胞降低。

骨髓內(nèi)細(xì)胞成熟障礙——無效造血：如葉酸和維生素B12缺乏，影響DNA合成，骨髓造血活躍，但細(xì)胞成熟停滯而破壞于骨髓內(nèi)。該患者從入住呼吸內(nèi)科以來，一直服用復(fù)合維生素B片和葉酸片，出入院后至8.14期間，患者的紅細(xì)胞和血紅蛋白呈逐漸上升趨勢，由此看出，維生素B12和葉酸缺乏的可能性較小，可排除由維生素B12和葉酸缺乏導(dǎo)致的骨髓內(nèi)細(xì)胞成熟障礙引起的白細(xì)胞降低的可能性。

患者入院后至8月14日期間使用的藥物有頭孢哌酮舒巴坦（國藥準(zhǔn)字H10970273）、替加環(huán)素（國藥準(zhǔn)字H20123394）、奧美拉唑鈉（國藥準(zhǔn)字H20054327）、低分子量肝素鈣注射液（國藥準(zhǔn)字H19990078）、苯磺酸氨氯地平片（國藥準(zhǔn)字H20103356）、琥珀酸美托洛爾緩釋片（國藥準(zhǔn)字H10940107）、復(fù)合維生素B片（國藥準(zhǔn)字H35021065）、葉酸片（國藥準(zhǔn)字H32023288）、呋塞米（國藥準(zhǔn)字H32021428）、螺內(nèi)酯片（國藥準(zhǔn)字H10910011）、氟康唑（國藥準(zhǔn)字H20051369）、單硝酸異山梨酯緩釋片（國藥準(zhǔn)字H20010142）、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊（國藥準(zhǔn)字S20030087）、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（國藥準(zhǔn)字H20000681）、非那雄胺片（國藥準(zhǔn)字H20070112）。經(jīng)查詢藥品說明書和相關(guān)文獻(xiàn)，有白細(xì)胞減少癥發(fā)生的藥物有奧美拉唑鈉、苯磺酸氨氯地平、氟康唑、頭孢哌酮舒巴坦。

1.2 診斷

①成人呼吸窘迫綜合征；②慢性阻塞性肺病伴急性加重；③肺部感染；④呼吸衰竭；⑤心力衰竭；⑥冠狀動脈粥樣硬化性心臟病； ⑦腔隙性腦梗死；⑧低鉀血癥；⑨重度貧血。

患者于8.14日（入院第18天）患者白細(xì)胞2.48×109/L，低于正常值。當(dāng)天停用頭孢哌舒巴坦，入院第19天復(fù)查白細(xì)胞9.12×109/L。入院第20天進(jìn)食后出現(xiàn)嗆咳，復(fù)查白細(xì)胞13.40×109/L，給予美羅培南治療后，入院第22天復(fù)查白細(xì)胞3.43×109/L，之后白細(xì)胞恢復(fù)正常。

2 討論

根據(jù)本案例中患者多應(yīng)用藥物情況予以分析，總結(jié)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況如下。

2.1 奧美拉唑鈉注射液

奧美拉唑鈉發(fā)生白細(xì)胞降低不良反應(yīng)較少見，臨床發(fā)生率為<1/1 000。臨床藥師分析，該患者于8.7停用該藥后 ，白細(xì)胞并未出現(xiàn)上升狀態(tài)，故可排除由奧美拉唑鈉注射液引起的不良反應(yīng)。

2.2 苯磺酸氨氯地平片

近年來國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[3]苯磺酸氨氯地平片的不良反應(yīng)，主要有過敏反應(yīng)，高血壓和水腫。苯磺酸氨氯地平片引起的白細(xì)胞減少癥屬于個(gè)案報(bào)道，經(jīng)查閱說明書，得知其發(fā)生率僅在0.1%～1%之間。該患者有高血壓病史，經(jīng)臨床藥師了解，患者一直服用苯磺酸氨氯地平，在該次入院之前并未發(fā)生白細(xì)胞減少的癥狀，故使用苯磺酸氨氯地平與白細(xì)胞減少無時(shí)間相關(guān)性，可排除由苯磺酸氨氯地平片引起。

2.3 氟康唑

針對氟康唑說明書予以分析和研究，可發(fā)現(xiàn)氟康唑主要臨床不良反應(yīng)為過敏，同時(shí)氟康唑與其他三唑類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，具有交叉過敏特征。有學(xué)者[4]分析了氟康唑發(fā)生不良反應(yīng)的38例病例，不良反應(yīng)發(fā)生的類型及主要臨床表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。說明書中指出氟康唑發(fā)生白細(xì)胞減少的機(jī)率為罕見（≥1/10，000至≤1/1，000）。該患者轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科第5天使用氟康唑，且直至出院前一直未停用該藥，不能排除該藥導(dǎo)致的白細(xì)胞減少的可能性。

2.4 頭孢哌酮舒巴坦

常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)和血液系統(tǒng)反應(yīng)。其中說明書中指出曾報(bào)道有患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞輕微減少（0.4%，5/1131）。由于頭孢哌酮舒巴坦成分對人體維生素K具有抑制作用，維生素K合成受到抑制后，導(dǎo)致患者血液中血小板計(jì)數(shù)降低[5]、凝血功能不足[6]、白細(xì)胞數(shù)量驟減[7]等。據(jù)悉研究報(bào)道有一例因頭孢哌酮舒巴坦治療晚期腎功能衰竭而引起的中性粒細(xì)胞缺乏癥[8]。陳丹等[9]研究分析109 例頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)報(bào)告分析，其中血液系統(tǒng)損害有23例，其中白細(xì)胞減少的有4例，發(fā)生率為3.7%。莫一麗[10]研究的關(guān)于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)了發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的時(shí)間為用藥1～3 d后的發(fā)生率比用藥24 h內(nèi)高。結(jié)合該患者自7月4日入院以來，一直接受頭孢哌酮舒巴坦治療，白細(xì)胞除了感染加重時(shí)的一過性升高外，其余時(shí)間都是呈進(jìn)行性下降趨勢。當(dāng)8月14日停用頭孢哌酮舒巴坦后，復(fù)查血象發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞上升為9.12×109/L，處于正常范圍。根據(jù)時(shí)間相關(guān)性可判斷該患者白細(xì)胞下降的原因極可能與使用頭孢哌酮舒巴坦有關(guān)[11]。

該研究案例中的患者發(fā)生白細(xì)胞降低問題，其主要原因在于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的損害，與此同時(shí)，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對患者皮膚及其附件、消化系統(tǒng)均會造成損害，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致患者全身發(fā)生損害。本病例患者年齡較大，因此其生理機(jī)能有所下降，各類藥物在體內(nèi)新陳代謝速率較低，藥物消除時(shí)間長。加之患者病情嚴(yán)重，因此臨床用藥劑量較高，持續(xù)用藥時(shí)間長。與此同時(shí)，該案例患者伴有高血壓疾病，日常需服用苯磺酸氨氯地平控制其血壓，在患者感染過程中還聯(lián)用了氟康唑。兩種藥物都有導(dǎo)致白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)用，增加了發(fā)生白細(xì)胞減少的發(fā)生率[12]。必須針對患者給藥劑量予以嚴(yán)格控制，根據(jù)藥物適應(yīng)證進(jìn)行研究和分析，并對患者凝血酶原時(shí)間變化加以實(shí)時(shí)監(jiān)測，防止患者發(fā)生白細(xì)胞降低問題，如患者已經(jīng)發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，可在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉基礎(chǔ)之上聯(lián)合應(yīng)用維生素K，同時(shí)避免和致白細(xì)胞減少的其他藥物聯(lián)用。

綜上所述，臨床中如出現(xiàn)患者用藥后白細(xì)胞減少問題，應(yīng)從白細(xì)胞減少的各種原因進(jìn)行排查，結(jié)合患者前后使用的藥物和藥物之間的相互作用，藥物發(fā)生白細(xì)胞降低的發(fā)生率，停藥后的白細(xì)胞轉(zhuǎn)歸情況等多方面進(jìn)行分析和總結(jié)。臨床中加強(qiáng)對用藥合理性的研究與分析，提高患者用藥安全性。

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（收稿日期：2019-01-09）