劉 騰，劉文斌，楊秀敏，魏愛(ài)華

臨床資料

病例1 先證者，女，13歲。全身皮膚色素異常漸加重12年。患兒自12年前起，皮膚曝光部位出現(xiàn)粟粒至花生米大小的黑褐色色素沉著斑，漸延及軀干等非曝光部位。5年前出現(xiàn)視力下降（就診時(shí)雙眼視力為0.5/0.8）。先證者為第1胎、順產(chǎn)，除先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不全外，余生長(zhǎng)發(fā)育情況無(wú)特殊。父母及一弟基因表型正常，否認(rèn)家族遺傳病史及近親婚育史。系統(tǒng)查體無(wú)異常。皮膚科情況：全身皮膚干燥，彌漫粟粒至花生米大小的色素沉著及色素減退斑，色素沉著斑為淺褐至黑褐色，部分融合成片，以曝光部位為著；鼻根部可見(jiàn)一4 cm×5 cm大小不規(guī)則色素減退斑，局部皮膚輕度萎縮；口唇黏膜干燥、脫屑，散在斑點(diǎn)狀萎縮（圖1）。輔助檢查：角膜內(nèi)皮鏡示角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目略少；光學(xué)相干斷層掃描、彩色眼底照相、裂隙燈等檢查均未見(jiàn)明顯異常。右腋窩色素沉著斑組織病理檢查示：表皮角化過(guò)度，顆粒層消失，棘層變薄，基底細(xì)胞色素沉積，真皮乳頭層可見(jiàn)少量噬色素細(xì)胞，血管周?chē)倭垦仔约?xì)胞浸潤(rùn)（圖2）。

提取先證者及其父母外周血基因組DNA行二代高通量測(cè)序。測(cè)序數(shù)據(jù)運(yùn)用NextGeneV2.3.4軟件與UCSC數(shù)據(jù)庫(kù)提供的人類(lèi)基因組hg19參考序列進(jìn)行比對(duì)。依據(jù)嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)變異進(jìn)行過(guò)濾，并添加HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)、蛋白功能預(yù)測(cè)軟件的相關(guān)注釋信息。對(duì)明確或可能與受檢者臨床表型相關(guān)的基因變異及其父母的相應(yīng)位點(diǎn)，采用Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證?；驒z測(cè)結(jié)果：先證者XPC基因（NM_004628.4）存在c.299+1_299+3delGTG＆c.1399C＞T（p.Q467X）復(fù)合雜合變異，分別遺傳自其父親和母親（圖3）。兩種變異均為人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（the human gene database,HGMD）已報(bào)道的致病性突變。ACMG分級(jí)證據(jù)如下：c.299+1_299+3delGTG（PVS1+PM2+PM3+PP5）；c.1399C＞T（p.Q467X）（PVS1+PM2+PM3+PP5）。診斷 ：①著色性干皮?。–組）；②先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不全。囑患兒及家屬配合嚴(yán)格防曬，定期隨診并進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。隨訪1年至今，由于確診后采取了嚴(yán)格的防曬措施，原皮損無(wú)明顯進(jìn)展，亦無(wú)新發(fā)皮損。

病例2 先證者，女，45歲。面部、雙上肢及胸背部色素沉著斑30余年。30余年前，患者面部、雙上肢、胸背部等曝光部位出現(xiàn)大小不等的淡褐色至黑褐色色素沉著斑，漸延及非曝光部位。15年前，面部出現(xiàn)疣狀增生并逐漸增多。10年前，雙眼出現(xiàn)畏光現(xiàn)象伴視力下降。其女表型正常。否認(rèn)家族史，本人及父母無(wú)近親婚育史。皮膚科情況：全身皮膚干燥，顏面彌漫大小不等的深褐色至黑色斑丘疹，部分呈疣狀增生；頸部、軀干、雙上肢彌散色素沉著及色素減退斑，以曝光部位為著，色素沉著斑直徑0.1 cm～0.3 cm，呈淺褐色至深褐色，平或略隆起于皮面；色素減退斑呈散在斑點(diǎn)狀分布，部分輕度萎縮（圖4）。外院對(duì)疣狀增性部位行組織病理檢查，提示基底細(xì)胞癌。對(duì)先證者及其女行基因檢測(cè)（方法同病例1）顯示：先證者POLH基因（NM_006502.2）存在c.1403delC（p.P468Qfs*3）＆ c.592G＞A（p.E198K）復(fù)合雜合變異（圖5），其女?dāng)y帶c.592G＞A（p.E198K）雜合變異。兩種變異均為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道和HGMD收錄的新變異；TOPMED（Trans Omics for Precision Medicine）、1000 Genomes Project及 EAC（Exome Aggregation Consortium）等正常對(duì)照人群數(shù)據(jù)庫(kù)中亦未見(jiàn)報(bào)道。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）發(fā)布的《序列變異解讀的標(biāo)準(zhǔn)和指南》[1]，c.1403delC（p.P468Qfs*3）可導(dǎo)致氨基酸三聯(lián)密碼子框改變和蛋白質(zhì)合成提前終止，分級(jí)為疑似致病性變異（PVS1+PM2）。c.592G＞A（p.E198K）生物信息分析軟件SIFT、PolyPhen2和Mutation_Taster均預(yù)測(cè)有害，分級(jí)為臨床意義未明變異（PM2+PM3+PP3）。診斷：①著色性干皮?。ㄗ儺愋停?；②皮膚基底細(xì)胞癌。囑患者嚴(yán)格避光、防曬。治療：硫酸羥氯喹0.2 g 每日2次口服；皮膚腫瘤行光動(dòng)力治療，皮損面積縮小后，擇期分次手術(shù)切除。進(jìn)行遺傳咨詢(xún)和婚育指導(dǎo)，對(duì)女兒配偶行基因篩查，以除外攜帶著色性干皮病致病基因。患者因經(jīng)濟(jì)困難等原因，未行光動(dòng)力和手術(shù)治療?？诜蛩崃u氯喹及嚴(yán)格防曬，隨訪1年至今，病情穩(wěn)定，原皮損無(wú)明顯增多，亦無(wú)新發(fā)皮損。

圖1 患者（病例1）臨床表現(xiàn)

圖2 患者（病例1）右腋窩色素沉著斑組織病理（HE染色 ×400）

圖3 先證者（病例1）及其父母XPC基因檢測(cè)圖

圖4 患者（病例2）臨床表現(xiàn)

圖5 先證者（病例2）及其女POLH基因檢測(cè)結(jié)果

討論

著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum，XP）是由于DNA損傷修復(fù)功能缺陷引起的一組常染色體隱性遺傳病。目前已明確的XP亞型共8種，包括7種互補(bǔ)組（XPA-G）及1種變異組（XPV），致病基因分別為XPA（XPA）、XPB（XPB/ERCC3）、XPC（XPC）、XPD（XPD/ERCC2）、XPE（XPE/DDB2）、XPF（XPF/ERCC4）、XPG（XPG/ERCC5） 及XPV（XPV/POLH）等[2]。

著色性干皮病最主要的特征是患者皮膚對(duì)紫外線高度敏感。曝光部位可發(fā)生水皰、破潰及大量雀斑，可伴有色素減退和萎縮、皮膚干燥、毛細(xì)管擴(kuò)張、瘢痕形成和日光性角化等癥狀。通常色素沉著和色素減退混合存在[3]。轉(zhuǎn)移性黑素瘤或者侵襲性鱗狀細(xì)胞癌是XP患者致死的最常見(jiàn)原因，其次是神經(jīng)病變[4]。由于具有種族差異性，不同種族、不同人群中，XP的基因型和表型亦有所不同。Zhou等[5]總結(jié)報(bào)道了19例中國(guó)著色性干皮病患者的基因型和表型之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)目前在中國(guó)人群中，XPA及XPG是最常見(jiàn)的亞型，早期出現(xiàn)雀斑樣色素沉著、急性日曬傷伴或不伴神經(jīng)癥狀是診斷XP-A、B、D、F、G的線索，晚期出現(xiàn)的色素沉著不伴日曬傷和神經(jīng)系統(tǒng)病變者，則可為診斷XP-C、E、V提供依據(jù)。但由于我國(guó)目前仍缺乏大樣本量人群的基因分子流行病學(xué)研究，XP基因型和表型之間的關(guān)系仍不十分明確，僅依據(jù)表型診斷，漏診和誤診率極高。很多患者明確診斷時(shí)，往往已到了腫瘤期。因此，通過(guò)基因檢測(cè)明確分型，對(duì)XP的診斷和治療均具有重要意義。

病例1先證者年僅13歲，目前尚未并發(fā)皮膚腫瘤，亦無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但考慮XPA可能伴隨不同程度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且約90%的患者會(huì)在10歲左右發(fā)生基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤等皮膚惡性腫瘤[6]，因此其終生需嚴(yán)格防曬，定期隨診。病例2先證者目前已并發(fā)皮膚腫瘤，其女?dāng)y帶基因變異但尚無(wú)表型呈現(xiàn)，因此，其女婚育前應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢(xún)和婚育指導(dǎo)，對(duì)其配偶行基因檢測(cè)，以除外攜帶XP致病基因，避免下一代再次出生XP患兒。兩例XP患者相比較，充分說(shuō)明早期診斷對(duì)患者及其家系健康的重要性，通過(guò)基因檢測(cè)明確分型，可輔助遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷；早期患教和適當(dāng)防護(hù)，可將XP的危害降至最低，改善預(yù)后。

本報(bào)道新變異基因的發(fā)現(xiàn)，豐富了人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)，也為XP的基因診斷和遺傳咨詢(xún)提供了重要信息。目前XP尚無(wú)有效治療手段，強(qiáng)調(diào)預(yù)防及對(duì)癥治療為主。預(yù)防XP發(fā)病的有效措施有以下兩點(diǎn)：①遺傳咨詢(xún)，避免近親婚育；②基因檢測(cè)：確診分型，了解預(yù)后，指導(dǎo)對(duì)癥治療。