吳元祥 朱方石 薛瑞華

[摘要] 目的 研究開(kāi)胃消食合劑對(duì)功能性消化不良（FD）大鼠的治療作用及相關(guān)機(jī)制。 方法 將60只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、陽(yáng)性藥組、開(kāi)胃消食合劑低劑量組、開(kāi)胃消食合劑中劑量組、開(kāi)胃消食合劑高劑量組，空白組正常飼養(yǎng)，其余采用饑飽失常和夾尾激怒法構(gòu)建FD模型。持續(xù)造模14 d后，灌胃治療14 d，實(shí)驗(yàn)結(jié)束。觀察各組大鼠狀態(tài)，記錄體重，用葡聚藍(lán)-2000灌胃來(lái)測(cè)定大鼠的胃排空率和小腸推進(jìn)率。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)血清和十二指腸中胃動(dòng)素（MTL）和生長(zhǎng)抑素（SS）的含量。 結(jié)果 與空白組比較，模型組體重下降（P < 0.01）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑中、高劑量組能增加大鼠體重（P < 0.05或P < 0.01）。與空白組比較，模型組胃排空率降低（P < 0.01）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑高劑量組能增加胃排空率（P < 0.05）。與空白組比較，模型組小腸推進(jìn)率明顯降低（P < 0.01）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑低、中、高劑量組小腸推進(jìn)率均有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與空白組比較，模型組血清和十二指腸中MTL含量明顯降低（P < 0.05或P < 0.01）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑高劑量組能增加血清和十二指腸中MTL的含量（P < 0.05或P < 0.01）。與空白組比較，模型組血清和十二指腸中SS含量明顯增加（P < 0.05）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑高劑量組能減少大鼠血清和十二指腸中SS含量（P < 0.05）。 結(jié)論 開(kāi)胃消食合劑具有治療FD的作用，能夠增加胃排空率和小腸推進(jìn)率，其作用機(jī)制與改善胃腸激素SS和MTL的分泌密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 開(kāi)胃消食合劑；功能性消化不良；胃動(dòng)素；生長(zhǎng)抑素

[中圖分類號(hào)] R573 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）04（b）-0018-05

Effect of Kaiwei Xiaoshi Mixture on motilin and somatostatin in rats model of functional dyspepsia

WU Yuanxiang1，2 ZHU Fangshi1 XUE Ruihua2 LIU Jian2 SHAO Changle1 MA Jinxia1 YAN Zhanpeng1

1.Clinical Research Department of Chinese and Western Medicine， Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Nanjing 210028， China； 2.Department of Gastroenterology， Chinese Medicine Hospital of Rugao City， Jiangsu Province， Rugao 226500， China

[Abstract] Objective To study the therapeutic effect of Kaiwei Xiaoshi Mixture on functional dyspepsia （FD） rats and its related mechanism. Methods Sixty male Wistar rats were randomly divided into blank group， model group， positive drug group， low dose of Kaiwei Xiaoshi Mixture group， middle dose of Kaiwei Xiaoshi Mixture group and high dose of Kaiwei Xiaoshi Mixture group. The blank group rats were fed normally. The rest of rats were fed with starvation and satiety disorders and tail-clipping irritation for 14 days to establish FD model. The gavage treatment lasted for 14 days. At the end of the experiment， the mental state of rats in each group was observed and the weight of rats was recorded. The gastric emptying rate and small intestinal propulsion rate of rats in each group were measured by gavage with blue dextran 2000. The contents of motilin （MTL） and somatostatin （SS） in serum and duodenal tissue were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Results Compared with the blank group， the body weight of the model group decreased （P < 0.01）； compared with the model group， the body weight in the middle and high dose of Kaiwei Xiaoshi Mixture groups increased （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with the blank group， the gastric emptying rate of the model group decreased （P < 0.01）； compared with the model group， the gastric emptying rate in high dose of Kaiwei Xiaoshi Mixture group increased （P < 0.05）. Compared with the blank group， the small intestine propulsion rate of the model group was significantly decreased （P < 0.01）； compared with the model group， the intestinal propulsion rate in low， middle and high dose of Kaiwei Xiaoshi Mixture groups increased， while there were no statistically significant differences （P > 0.05）. Compared with the blank group， the MTL content in the serum and duodenum of the model group was significantly decreased （P < 0.05 or P < 0.01）； compared with the model group， the MTL content in serum and duodenum of high dose of Kaiwei Xiaoshi Mixture group increased （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with the blank group， the SS content in the serum and duodenum of the model group was significantly increased （P < 0.05）； compared with the model group， the SS content in serum and duodenum of high dose of Kaiwei Xiaoshi Mixture group reduced （P < 0.05）. Conclusion Kaiwei Xiaoshi Mixture has the effect of treating FD and can significantly increase gastric emptying rate and small intestinal propulsion rate， and its mechanism is closely related to the improvement of gastrointestinal hormones SS and MTL secretion.

[Key words] Kaiwei Xiaoshi Mixture； Functional dyspepsia； Motilin； Somatostatin

功能性消化不良（functional dyepepsia，F(xiàn)D）指具有餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的癥狀，而不能用器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病等來(lái)解釋產(chǎn)生癥狀原因的疾病[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其治療主要有抑制胃酸、保護(hù)胃黏膜、促進(jìn)胃腸動(dòng)力等，但停藥后易復(fù)發(fā)[2-3]。近年來(lái)中醫(yī)藥研究表明，復(fù)方、中藥提取物、中西藥聯(lián)用等對(duì)FD有一定療效，且在減少?gòu)?fù)發(fā)，副作用小等方面具有優(yōu)勢(shì)[4-5]。開(kāi)胃消食合劑是根據(jù)國(guó)醫(yī)大師朱良春的經(jīng)驗(yàn)方化裁而來(lái)，能夠有效改善FD[6-8]。因此，本研究在建立FD大鼠模型的基礎(chǔ)上，探討健胃消食合劑治療FD的分子機(jī)制，為開(kāi)胃消食合劑的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試劑

水合氯醛（30037517）購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)有限公司；生長(zhǎng)抑素（SS）（E-EL-R0914c）和胃動(dòng)素（MTL）（E-EL-R0639c）酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）試劑盒由南京建成生物科學(xué)試劑公司提供；藍(lán)色葡聚糖DB-2000（JM-17-0360-01）購(gòu)自美國(guó)Pharmacia公司。

1.2 藥品

開(kāi)胃消食合劑，批號(hào)：101013，由江蘇省如皋市中醫(yī)院配制提供，含生藥量0.07 g/mL，成人每次30 mL，每日3次；多潘立酮片，批號(hào)：101110032，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，成人每次10 mg，每日3次。

1.3 儀器

全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀購(gòu)自瑞士Tecan公司；微孔板振蕩器購(gòu)自海門其林貝爾儀器公司；水平離心機(jī)購(gòu)自湘儀公司；恒溫箱購(gòu)自無(wú)錫蘇意達(dá)公司；十萬(wàn)分之一電子天平購(gòu)自丹弗精密儀器公司。

1.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

Wistar雄性大鼠60只，4～6周，體重（200±20）g，購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK（滬）2017-0005。大鼠自由飲水和進(jìn)食，飼養(yǎng)室溫度應(yīng)保持在20～25℃，相對(duì)濕度保持在50%～65%，12 h白天和12 h黑夜。本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案符合動(dòng)物保護(hù)、動(dòng)物福利和倫理原則，符合國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利倫理的相關(guān)規(guī)定。

1.5 模型建立

將Wistar大鼠60只隨機(jī)分為空白組（10只）和FD模型組（50只），空白組給予正常飲食飼養(yǎng)，F(xiàn)D模型組采用饑飽失常喂養(yǎng)和夾尾激怒復(fù)合造模法構(gòu)建FD，F(xiàn)D模型組大鼠自由水，喂食1 d，禁食1 d，循環(huán)。用長(zhǎng)海綿鉗夾大鼠尾巴末端1/3處，令其暴怒。每次連續(xù)不斷刺激10 min，每隔3 h刺激1次，每日4次，第14天造模結(jié)束，各組大鼠恢復(fù)正常喂養(yǎng)。每天于固定的時(shí)間記錄各組大鼠狀態(tài)及糞便質(zhì)量情況。

1.6 分組與給藥

造模成功后各組大鼠恢復(fù)正常喂養(yǎng)，將成模大鼠隨機(jī)分為五組，分別為模型組、陽(yáng)性藥組（2.7 mg/kg多潘立酮）、開(kāi)胃消食合劑低劑量組（0.57 g/kg含生藥量）、開(kāi)胃消食合劑中劑量組（1.14 g/kg含生藥量）、開(kāi)胃消食合劑高劑量組（2.28 g/kg含生藥量）。給藥方式均為灌胃，給藥時(shí)間持續(xù)14 d。藥物劑量的給予參考了1983年徐叔云主編的《藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》中“人和大鼠按體表面積折算的等效劑量比率表”[7]。

1.7 胃排空率和小腸推進(jìn)率的測(cè)定

第28天實(shí)驗(yàn)結(jié)束，取0.4 mL的2% DB-2000灌胃，20 min后腹腔注射10%水合氯醛麻醉大鼠，腹主動(dòng)脈快速采血，室溫放置4 h，3500 r/min（離心半徑為10 cm）離心15 min，取上清，保存到-80℃超低溫冰箱。取大鼠胃組織，沿大彎處剪開(kāi)，用生理鹽水沖洗胃內(nèi)容物，最后定容到10 mL，3000 r/min離心5 min后，取上清，利用酶標(biāo)儀檢測(cè)各組大鼠胃內(nèi)容物上清液在620 nm處的吸光度（OD值）。大鼠的胃排空率（%）=（1-OD檢測(cè)孔/OD標(biāo)準(zhǔn)孔）×100%。迅速取出小腸，測(cè)量幽門至色素最前端和幽門至盲腸的距離，計(jì)算小腸推進(jìn)率（%）=色素傳導(dǎo)距離/小腸總長(zhǎng)度×100%。

1.8 ELISA檢測(cè)血清和十二指腸組織中MTL和SS的含量

十二指腸組織液氮充分研磨，加入生理鹽水，充分溶解，3500 r/min離心10 min，取上清，十二指腸組織樣本準(zhǔn)備完畢。血清放置在室溫融化，血清樣本準(zhǔn)備完畢。設(shè)置空白孔、標(biāo)準(zhǔn)品孔和樣品孔；將標(biāo)準(zhǔn)品50 μL加入到96孔中，再加50 μL生物素；樣品孔加入樣本50 μL，加入生物素50 μL；蓋上封板膜，輕輕震蕩混勻，37℃溫育30 min；每孔加洗滌液，靜置30 s棄去，重復(fù)5次；加入50 μL親和素-HRP溶液，混勻，蓋上封板膜，37℃溫育30 min，洗滌5次；每孔加入顯色劑A、B各50 μL，輕輕震蕩混勻，37℃避光顯色10 min；每孔加終止液50 μL；450 nm波長(zhǎng)測(cè)量各孔吸光度；用ELISAcalc計(jì)算，擬合模型選擇四參數(shù)Logistic曲線，計(jì)算血清和十二指腸組織中SS和MTL的濃度。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0進(jìn)行，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

空白組食量和飲水量正常，毛色光澤，精神狀態(tài)良好，排便正常，糞便呈顆粒狀；模型組食量和飲水量明顯減少，毛色晦暗，精神狀態(tài)差，焦躁不安，排便量減少，糞便質(zhì)地較軟；與模型組比較，陽(yáng)性藥組食量和飲水量增加，精神狀態(tài)明顯改善，打斗情況減少，排便量較模型組增加；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑低、中、高劑量組食量和飲水量增加，精神狀態(tài)改善，焦躁和易怒情況減少，糞便質(zhì)量顯著改善；與陽(yáng)性藥組比較，開(kāi)胃消食合劑高劑量組效果最為明顯。

2.2 各組大鼠體重比較

如表1所示，與空白組比較，模型組大鼠體重明顯降低（P < 0.01）；與模型組比較，陽(yáng)性藥組大鼠體重明顯增加（P < 0.05）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑低、中、高劑量組能夠明顯增加大鼠的體重，且具有濃度依賴，尤其是開(kāi)胃消食合劑中、高劑量組體重改善效果顯著（P < 0.05或P < 0.01）；與陽(yáng)性藥組比較，開(kāi)胃消食合劑高劑量組對(duì)大鼠體重的改善更為有效。

2.3 各組大鼠胃排空率比較

如表2所示，與空白組比較，模型組大鼠胃排空率明顯降低（P < 0.01）；與模型組比較，陽(yáng)性藥組大鼠胃排空率明顯上升（P < 0.05）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑低、中、高劑量組大鼠胃排空率均有所增加，且具有濃度依賴效應(yīng)，尤其是開(kāi)胃消食合劑高劑量組對(duì)胃排空率的改善最為明顯（P < 0.05）。

2.4 各組大鼠小腸推進(jìn)率比較

如表3所示，與空白組比較，模型組大鼠小腸推進(jìn)率明顯降低（P < 0.01）；與模型組比較，陽(yáng)性藥組大鼠小腸推進(jìn)率明顯升高（P < 0.05）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑低、中、高劑量組大鼠小腸推進(jìn)率有所升高，且具有濃度依賴效應(yīng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與開(kāi)胃消食合劑高劑量比較，陽(yáng)性藥組相對(duì)促進(jìn)小腸推進(jìn)率的效果更為明顯。

2.5 各組大鼠血清中MTL、SS含量比較

如表4所示，與空白組比較，模型組大鼠血清中MTL含量明顯降低，SS含量明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；與模型組比較，陽(yáng)性藥組MTL含量明顯增加（P < 0.05）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑高劑量組血清中MTL含量明顯增加，SS含量明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.6 各組大鼠十二指腸中MTL、SS含量比較

如表5所示，與空白組比較，模型組大鼠十二指腸提取液中MTL含量明顯降低（P < 0.01），SS含量明顯增加（P < 0.05）；與模型組比較，陽(yáng)性藥組MTL含量顯著增加（P < 0.01）；與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑低、中、高劑量組大鼠十二指腸組織中MTL含量均有所增加，且具有濃度依賴效應(yīng)，尤其是開(kāi)胃消食合劑中、高劑量組改善較為明顯（P < 0.05或P < 0.01）。與模型組比較，開(kāi)胃消食合劑干預(yù)后，可以減少大鼠外周十二指腸組織中SS的含量，尤其是開(kāi)胃消食合劑高劑量組（P < 0.05）。

3 討論

中醫(yī)古籍無(wú)“功能性消化不良”病名記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，當(dāng)屬中醫(yī)“痞滿”范疇[2，5]。李乾構(gòu)認(rèn)為FD病位在胃，其病機(jī)是脾虛氣滯，本虛標(biāo)實(shí)，本虛為脾胃虛弱，標(biāo)實(shí)為氣血痰濕食等郁滯中焦，氣機(jī)不通，治療應(yīng)健脾和胃，理氣降逆[10]。王俊等[11]運(yùn)用內(nèi)容分析法設(shè)定病因、病機(jī)分析類目，從中醫(yī)古籍文獻(xiàn)探討FD中醫(yī)病因病機(jī)的規(guī)律和特點(diǎn)，結(jié)果表明，中醫(yī)病機(jī)以氣滯、氣虛、寒為主體。李霞等[12]發(fā)現(xiàn)飲食不節(jié)是其最主要的病因，痰飲為患是本病反復(fù)發(fā)作的病因特點(diǎn)，氣滯是FD的基本病機(jī)。綜上，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為脾虛氣滯是FD的主要病機(jī)，健脾消食導(dǎo)滯為FD的主要治法[5，13]。

開(kāi)胃消食合劑是由國(guó)醫(yī)大師朱良春的經(jīng)驗(yàn)方化裁而來(lái)，由焦山楂、神曲、麥芽、檳榔、木香、陳皮、甘草等藥物組成。其中，焦山楂健脾消食、行氣導(dǎo)滯，為君藥。麥芽性味甘平，健胃消食；神曲健脾和胃、消食調(diào)中，合麥芽助君藥消食導(dǎo)滯，為臣藥。陳皮理氣健脾、燥濕化痰；木香行氣止痛、健脾消食；檳榔消食導(dǎo)滯，緩瀉通便；三藥合用，助君藥理氣健脾、行氣止痛，為佐藥。甘草健脾調(diào)中為使藥。該方結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，君臣佐使分明，根據(jù)FD中醫(yī)病機(jī)而立法處方，諸藥共奏健脾消食導(dǎo)滯的功效。臨床研究表明，開(kāi)胃消食合劑能有效改善FD患者臨床癥狀，對(duì)上腹脹、早飽、食欲不振癥狀的改善尤其明顯；開(kāi)胃消食合劑能顯著改善患者胃腸動(dòng)力，從而減輕FD患者臨床癥狀[6-7，14]。

本研究采用經(jīng)典的復(fù)合因素造模法，利用饑飽失常和夾尾激怒來(lái)模擬人的飲食不節(jié)、情志失調(diào)等因素，構(gòu)建FD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)開(kāi)胃消食合劑對(duì)大鼠的精神狀態(tài)和體重均有明顯的改善作用[15-17]。機(jī)體胃排空率和小腸推進(jìn)率是胃腸動(dòng)力的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)[18-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)胃消食合劑干預(yù)大鼠后能夠明顯改善FD大鼠的胃排空率和小腸推進(jìn)率，這提示開(kāi)胃消食合劑可以改善大鼠胃腸動(dòng)力。MTL能夠促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，加速胃排空，參與調(diào)控機(jī)體的攝食，MTL分泌下降會(huì)導(dǎo)致FD患者胃排空延長(zhǎng)、收縮減弱或Ⅲ期收縮缺乏。SS具有減弱胃腸運(yùn)動(dòng)、延遲胃排空、抑制膽囊收縮等作用，還能夠抑制多種消化酶的合成與分泌[22-26]。在本研究結(jié)果中，開(kāi)胃消食合劑能夠明顯增加血清和十二指腸組織中MTL的含量，能夠抑制血清和十二指腸中SS的含量。這提示，開(kāi)胃消食合劑能夠改善FD大鼠體內(nèi)的胃腸激素MTL和SS。

總之，本研究在成功復(fù)制FD大鼠模型的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)開(kāi)胃消食合劑能夠有效改善FD大鼠精神狀態(tài)和體重，能夠增加FD大鼠的胃排空率和小腸推進(jìn)率，能夠改善FD大鼠胃腸激素SS和MTL的分泌，這與開(kāi)胃消食合劑對(duì)FD藥效作用的發(fā)揮密切相關(guān)。然而，開(kāi)胃消食合劑對(duì)FD的具體作用環(huán)節(jié)和分子靶點(diǎn)還有待深入研究。

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（收稿日期：2018-08-23 本文編輯：張瑜杰）