吳敏 梁嘉琪 劉龍濤

[摘要] 動脈粥樣硬化是多種心腦血管疾病的病理基礎，目前腸道菌群失調與動脈硬化的相關研究成為熱點，以調節(jié)腸道菌群為靶點治療動脈粥樣硬化研究逐漸深入。本文就腸道菌群失調與動脈粥樣硬化及其危險因素之間的關系、腸道菌群影響動脈粥樣硬化的相關機制、腸道菌群失調與動脈粥樣硬化危險因素的關系，以及中藥有效成分、單味中藥或復方對動脈粥樣硬化患者腸道菌群紊亂的調節(jié)作用進行綜述，以期為中藥抗動脈粥樣硬化研究提供新的思路。

[關鍵詞] 腸道菌群；動脈粥樣硬化；中藥；機制研究

[中圖分類號] R286.72 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（b）-0023-04

Research progress on gut microbiota and anti-atherosclerosis treatment with Chinese medicine

WU Min1 LIANG Jiaqi2 LIU Longtao3▲

1.Department of General， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China； 2.Department of Cardiovascular， Beijing Longfu Hospital， Beijing 100010， China； 3.Department of Cardiovascular， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China

[Abstract] Atherosclerosis is the pathological basis of many kinds of cardiovascular and cerebrovascular diseases. With the deepening understanding of the relationship between the alteration of gut microbiota and the parenteral diseases， the connection between the alteration of gut microbiota and arteriosclerosis has been gradually revealed. The new idea of treating atherosclerosis through regulating gut microbiota has been explored. This review aims to explain the relationship between the alteration of gut microbiota and atherosclerosis， as well as its risk factors. Meanwhile， the effect and mechanism of Chinese medicine in anti-atherosclerosis through regulating gut microbiota are introduced in this article.

[Key words] Gut microbiota； Atherosclerosis； Chinese medicine； Mechanism study

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多種心腦血管疾病如缺血性心臟病、腦梗死和腦出血等的病理基礎，嚴重危害人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，AS引起的心腦血管疾病構成了全世界死亡的主要原因。目前認為，AS的發(fā)生與脂代謝異常、炎癥、遺傳以及血管內皮損傷等諸多因素有關，針對AS的治療多采取調脂、抗炎、降壓以及控制心血管病危險因素等措施。2006年，Turnbaugh等[1]報道了腸道菌群改變可能是導致肥胖出現(xiàn)的元兇之一，腸道菌群失調與AS之間的關聯(lián)逐漸引起了人們的廣泛關注。本文系統(tǒng)回顧和梳理了腸道菌群與AS發(fā)生和發(fā)展的關系、腸道菌群失調對AS相關危險因素的影響，以及中藥如何通過調節(jié)腸道菌群而發(fā)揮抗AS作用的相關研究，以期為中醫(yī)、中西醫(yī)結合防治AS及相關疾病提供新的靶點。

1 腸道菌群失調與動脈粥樣硬化

人體腸道內有近1000個細菌種群定植，腸道菌群包含的基因數(shù)量超過人體至少百倍。腸道細菌的代謝過程，以及其所產生的代謝產物，對人體勢必產生影響。腸道菌群在數(shù)量、種類、構成比例等方面發(fā)生改變，稱之為腸道菌群失調[2]。Karlsson等[3]對頸動脈AS狹窄的腦血管事件患者進行了腸道菌群宏基因測序，發(fā)現(xiàn)這類患者腸道菌群Collinsella菌屬數(shù)量明顯增加，Roseburia和Eubacterium菌屬數(shù)量減少，表明AS與腸道菌群失調之間存在關聯(lián)性；且與正常人相比，AS患者Collinsella菌屬數(shù)量明顯增加，Roseburia和Eubacterium菌屬數(shù)量減少。Bogiatzi等[4]研究表明，腸道細菌代謝產物如TMAO、甲苯基葡萄糖苷酸、苯乙酰谷胺酰胺等與AS的發(fā)生發(fā)展關系密切。

2 腸道菌群影響動脈粥樣硬化的相關機制

2.1 腸道菌群與TMAO代謝

研究[5]表明，血漿TMAO濃度與動脈硬化的發(fā)生之間存在聯(lián)系，而TMAO的產生和磷脂酰膽堿的攝入離不開腸道菌群的參與。特定的微生物酶能夠通過膽堿、左旋肉堿、卵磷脂等產生TMA，被腸道吸收后在肝臟氧化成為TMAO。Prevotella菌屬的增加可能與血清TMAO高濃度有關。據(jù)此可知，腸道菌群在代謝飲食膽堿結構營養(yǎng)素產生TMAO的過程中有重要影響，從而促進AS的發(fā)生。

TMAO可能通過影響正常膽固醇代謝促進AS的形成。TMAO能夠阻礙膽固醇的逆向轉運，并通過促進脂肪酸轉運蛋白（cluster of differentiation 36，CD36）和清道夫受體A（scavenger receptor A，SRA）的細胞表達，使膽固醇在巨噬細胞內不斷積累，形成泡沫細胞，從而促進AS的發(fā)生。同時，TMAO還可抑制肝臟合成膽汁酸過程，從而影響膽固醇從體內的清除過程[6]。

2.2腸道菌群與炎性反應

炎性反應在AS過程中起重要作用。在對腸道菌群與肥胖的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道細菌產生的內毒素可隨著腸道屏障功能的減弱而少量進入血液，引起全身慢性炎癥狀態(tài)，稱為“代謝性內毒素血癥”。進入血液的內毒素可造成血管內皮細胞損傷，招募白細胞聚集黏附，分化成為巨噬細胞，進而形成AS斑塊[7]。

3 腸道菌群失調與動脈粥樣硬化危險因素

3.1 腸道菌群失調與高血壓

腸道菌群失調可促進高血壓的發(fā)生發(fā)展。Yang等[8]分別對原發(fā)性高血壓大鼠和慢性血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓大鼠模型進行腸道菌群測定，發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠存在明顯的腸道菌群失調，具體表現(xiàn)為腸道菌群豐度和種類下降，厚壁菌/擬桿菌比例降低。同時，腸道菌群代謝產生的短鏈脂肪酸可通過刺激G蛋白偶聯(lián)受體通路影響腎素代謝，從而影響宿主血壓[9]。研究表明[10]，Lactobacillus菌屬作為益生菌，可對血壓起調節(jié)作用，從而間接證實了腸道菌群失調可促進高血壓的發(fā)生發(fā)展。

3.2 腸道菌群失調與血脂異常

近期研究對腸道菌群與血脂異常的關系進行了探索，發(fā)現(xiàn)厚壁菌/擬桿菌比值改變可導致血三酰甘油和高密度脂蛋白水平變化，其機制可能為腸道細菌產生的膽汁酸促進對飲食中脂肪的吸收，以及通過激活與能量代謝有關的核受體如G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（GPBAR1）和膽汁酸受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）等，影響機體脂質代謝[11]。另外，腸道菌群失調導致的TMAO增多可阻礙膽固醇逆向轉運，亦是導致血脂異常的原因之一。

3.3 腸道菌群失調與代謝綜合征

腸道菌群失調是促進肥胖發(fā)生的因素之一。對肥胖小鼠模型進行宏基因測序，結果顯示其腸道菌群對正常無法消化的碳水化合物發(fā)酵能力增強，產生更多短鏈脂肪酸，可被腸道直接吸收，提高機體對食物能量的攝取，從而促進肥胖及2型糖尿病的發(fā)生[12]。對應用萬古霉素進行抗感染治療的代謝綜合征患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)其腸道細菌中產丁酸細菌數(shù)量減少，同時對胰島素敏感性明顯下降，從而證實腸道菌群失調與代謝綜合征之間存在聯(lián)系[13]。

4 調節(jié)腸道菌群可能成為動脈粥樣硬化防治的新靶點

隨著腸道菌群失調與AS關系的研究不斷深入，以腸道菌群為靶點的治療逐漸成為熱點。調節(jié)腸道菌群常用的方法包括對飲食結構進行調整，補充益生菌及益生元，以及進行糞便菌群移植[14]。

飲食中碳水化合物含量的改變可影響腸道Roseburia菌群和E.rectale菌群[15]。高纖維飲食可增加腸道有益菌含量，降低有害菌含量，從而起到降低血壓和預防AS的作用[16]。近年來研究證實，以魚類、蔬果、豆類、橄欖油和紅酒為主的地中海飲食具有預防心血管疾病的作用[17]。地中海飲食中的紅酒、橄欖油等富含3，3-二甲基-1-丁醇，被證實能夠降低腸道菌群中與TMA、TMAO升高有關細菌的比例，通過調節(jié)腸道菌群抗AS可能是地中海飲食預防心血管疾病的作用機制之一[18]。

補充益生元及益生菌是調節(jié)腸道菌群最常用的方法之一。食物來源進入腸道的益生菌已被證實具有調節(jié)血壓和血脂的作用，從而可預防AS的發(fā)生[19]。

糞便菌群移植常被用于治療腸道菌群失調導致的腸道感染性疾病[20]。研究發(fā)現(xiàn)，糞便菌群移植對與動脈硬化密切相關的代謝綜合征具有調節(jié)改善作用。在進行健康人糞便菌群移植6周后，代謝綜合征患者外周胰島素敏感性較前提升176%[21]。這提示糞便細菌移植可能在AS的預防和治療中具有應用價值。但由于糞便菌群移植可能具有移入感染源和細菌內毒素的風險，對特定菌群進行移植成為探索的新方向[22]。

5 中藥對動脈粥樣硬化患者腸道菌群紊亂的調節(jié)作用

5.1 中藥有效成分研究

近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種抗AS中藥有效成分需經過腸道菌群代謝發(fā)揮作用，腸道菌群正常與否與中藥療效密切相關。如黃連的有效成分小檗堿，研究表明其水溶性差，腸道不易吸收，生物利用度低，通過腸道菌群的作用可代謝為去甲氧基產物和還原產物，增加機體對其吸收利用[23]。芍藥有效成分芍藥苷為雙環(huán)單萜類化合物，可經過腸道細菌轉化為芍藥苷元，便于人體吸收入血，從而發(fā)揮藥理活性作用[24]。此外，抗AS中藥有效成分中常見的黃酮類化合物、有機酸類化合物以及皂苷類化合物等，均需要腸道菌群的參與以發(fā)揮其藥理作用[25]。此外，特定的中藥配伍可能通過調節(jié)腸道菌群代謝影響中藥療效，如黃連配伍吳茱萸可減慢黃連生物堿在腸道的代謝，延長其在腸道內停留時間，充分發(fā)揮抗炎、止瀉作用[26]。

5.2 單味中藥或復方研究

中藥對腸道菌群的調節(jié)作用包括增加有益菌以及減少有害菌。不同種類中藥對腸道菌群的調節(jié)作用不盡相同。補益類中藥中多糖成分含量較高，該類成分多具有改變腸道內環(huán)境，促進益生菌生長的作用[27]。研究表明，黨參、黃芪等補益中藥中的多糖可促進雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌的生長[28-29]。而清熱解毒類中藥對腸道有害菌的生長具有更明顯的抑制作用[30]。長期應用清熱解毒類中藥，在抑制有害菌的同時，還會對腸道有益菌的生長造成影響，造成新的腸道菌群失調，如黃芩、黃連解毒湯配伍等中藥及復方可減少雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌[31-32]，這可能為苦寒中藥損害脾胃的作用機制。

黃連具有確切的降脂、抗AS以及穩(wěn)定AS易損斑塊的作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)，黃連生物堿對高脂高膽固醇飲食引起的腸道菌群多樣性降低具有保護作用[34]。黃連可增加腸道細菌中如Alcaligenes faecalis、Sporobacter termitidis、Akkermansia muciniphila，以及布氏菌屬、擬桿菌屬、丁酸菌屬和幽門菌這4種短鏈脂肪酸生產菌屬菌群豐度，從而調節(jié)脂代謝，保護腸道屏障功能，發(fā)揮抗AS作用[35-36]。金銀花、靈芝亦可對高脂飲食造成的腸道菌群失調具有保護作用[37-38]。中藥復方葛根芩連湯可調節(jié)腸道菌群，增加Clostridium leptum，降低Lactobacillus johnsonii和Stomatobaculum longum數(shù)量，從而調節(jié)血糖，預防AS的發(fā)生和進展[39-40]。

6 展望

腸道菌群失調與AS及其相關心腦血管疾病的發(fā)生密切相關，腸道菌群失調可影響TMAO等物質代謝，促進AS發(fā)生；腸道細菌產生的內毒素可進入血液，造成血管內皮損傷，導致AS的發(fā)生和發(fā)展。腸道菌群失調亦與高血壓、血脂異常、肥胖及2型糖尿病等AS危險因素密切相關，調節(jié)腸道菌群紊亂成為治療AS的新靶點。通過調整腸道菌群失衡的狀態(tài)，促進益生菌，抑制致病菌，恢復腸道菌群平衡，使機體達到“扶正驅邪”“陰平陽秘”的狀態(tài)，可能是中藥治療AS的生物學機制之一。目前，中醫(yī)藥在調節(jié)腸道菌群抗AS領域的研究顯示：腸道菌群可通過參與中藥及其相關有效成分的體內代謝，增加機體對其吸收利用，以促進其抗AS藥理作用的發(fā)揮；另外，中藥還可以通過增加益生菌、減少有害菌等途徑發(fā)揮抗AS及防治相關疾病的作用。

由于中藥成分和內源性代謝物的復雜性以及人體內腸道菌群多樣性，中藥作用于腸道菌群結構與宿主共代謝的研究仍需進一步開展。今后的研究中，應充分利用基因測序等先進生物學技術和數(shù)據(jù)統(tǒng)計與挖掘技術，深入分析中藥特定生物效應與腸道菌群的種類、結構及其內源性代謝物之間的關系，探討中藥的生物學作用機制和物質基礎，必將對中醫(yī)藥進一步發(fā)揮抗AS、防治相關心腦血管疾病提供新的思路和靶點。

[參考文獻]

[1] Turnbaugh PJ，Ley RE，Mahowald MA，et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest [J]. Nature，2006，444（7122）：1027-1031.

[2] Qin J，Li R，Raes J，Arumugam M，et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing [J]. Nature，2010，464（7285）：59-65.

[3] Karlsson FH，F(xiàn)？覽k F，Nookaew I，et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome [J]. Nat Commun，2012，3：1245.

[4] Bogiatzi C，Gloor G，Allen-Vercoe E，et al. Metabolic products of the intestinal microbiome and extremes of atherosclerosis [J]. Atherosclerosis，2018，273：91-97.

[5] Koeth RA，Wang Z，Levison BS，et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine，a nutrient in red meat，promotes atherosclerosis [J]. Nat Med，2013，19（5）：576-585.

[6] Charach G，Rabinovich A，Argov O，et al. The role of bile acid excretion in atherosclerotic coronary artery disease [J]. Int J Vasc Med，2012，2012：949672.

[7] Zhao L. The gut microbiota and obesity：from correlation to causality [J]. Nat Rev Microbio，2013，11（9）：639-647.

[8] Yang T，Santisteban MM，Rodriguez V，et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension [J]. Hypertension，2015，65（6）：1331-1340.

[9] Pluznick JL，Protzko RJ，Gevorgyan H，et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota- derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation [J]. Pnas，2013，110（11）： 4410-4415.

[10] Khalesi S，Sun J，Buys N，et al. Effect of probiotics on blood pressure：a systematic review and meta-analysis of randomized，controlled trials [J]. Eur J Nutr，2016，57（1）：95-106.

[11] Fu J，Bonder MJ，Cenit MC，et al. The Gut Microbiome contributes to a substantial proportion of the variation in blood lipids [J]. Circ Res，2015，117（9）：817-824.

[12] Karlsson FH，Tremaroli V，Nookaew I，et al. Gut metagenome in European women with normal，impaired and diabetic glucose control [J]. Nature，2013，498（7452）：99-103.

[13] Vrieze A，Out C，F(xiàn)uentes S，et al. Impact of oral vancomycin on gut microbiota，bile acid metabolism，and insulin sensitivity [J]. J Hepatol，2014，60（4）：824-831.

[14] David LA，Maurice CF，Carmody RN，et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome [J]. Nature，2014，505（7484）：559-563.

[15] Duncan SH，Belenguer A，Holtrop G，et al. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in feces [J]. Appl Environ Microbiol，2007， 73（4）：1073-1078.

[16] Marques FZ，Nelson EM，Chu PY，et al. High Fibre Diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in DOCA-salt hypertensive mice [J]. Circulation，2016，135（10）：964-977.

[17] Lopezgarcia E，Rodriguezartalejo F，Li TY，et al. The Mediterranean-style dietary pattern and mortality among men and women with cardiovascular disease [J]. Am J Clin Nutr，2014，99（1）：172-180.

[18] Courtin CM. Prebiotic and other health-related effects of cereal-derived arabinoxylans，arabinoxylan-oligosaccharides，and xylooligosaccharides [J]. Cri Rev Food Sci，2011，51（2）：178-194.

[19] Derrien M，Je VHV. Fate，activity，and impact of ingested bacteria within the human gut microbiota [J]. Trends Microbiol，2015，23（6）：354-366.

[20] Brandt LJ，Aroniadis OC，Mellow M，et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection [J]. Am J Gastroenterol，2012，107（7）：1079-1087.

[21] Vrieze A，Van NE，Holleman F，et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome [J]. Gastroenterology，2012，143（4）：913-916.

[22] Wymore MB，Wannemuehler JM，Phillips JG，et al. The altered schaedler flora：continued applications of a defined murine microbial community [J]. Ilar Journal，2015，56（2）：169-178.

[23] Liu CS，Zheng YR，Zhang YF，et al. Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability [J]. Fitoterapia，2016，109：274-282.

[24] Hsiu SL，Lin YT，Wen KC，et al. A deglucosylated metabolite of paeoniflorin of the root of Paeonia lactiflora and its pharmacokinetics in rats [J]. Planta Medica，2003，69（12）：1113-1118.

[25] 劉玉峰，胡延喜，王志萍，等.腸道菌群對中藥有效成分的生物轉化研究進展[J].遼寧大學學報：自然科學版，2017，44（4）：325-332.

[26] 門薇，陳穎，楊慶，等.不同配伍戊己丸的黃連生物堿在人源腸道菌群中的代謝研究[J].中國中藥雜志，2013， 38（3）：417-421.

[27] 劉晉仙，林永強，汪冰，等.中藥促進益生菌生長的研究進展[J].藥學研究，2015，34（9）：537-538.

[28] 王廣.黨參多糖對腸道菌群失調小鼠的調整作用機制的初步研究[D].佳木斯：佳木斯大學，2010.

[29] 張宇，沈宇，胡新俊，等.黃芪多糖對微生態(tài)調節(jié)作用的物質基礎研究初探[J].中國微生態(tài)學雜志，2012，24（2）：113-116.

[30] 吳國琳，余國友，盧雯雯.中藥復方對腸道微生態(tài)的調節(jié)作用研究現(xiàn)狀[J].中國中藥雜志，2015，40（18）：3534-3537.

[31] 羅海燕，宋姍姍，黃暨生，等.黃芩苷對小鼠腸道菌群影響的量-時規(guī)律觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8（32）：42-43.

[32] 譚俊青，潘慧娟，鐘力，等.黃連解毒組方顆粒劑對小鼠腸道菌群的影響[J].江西中醫(yī)藥大學學報，2012，24（3）：69-73.

[33] Li H，He C，Wang J，et al. Berberine activates peroxisome proliferator-activated receptor gamma to increase ather-osclerotic plaque stability in Apoe-/- mice with hyperhomocysteinemia [J]. J Diabetes Investig，2016，7（6）：824-832.

[34] 賀凱.黃連生物堿調節(jié)高脂C57BL/6J小鼠膽汁酸信號通路和腸道微生物改善血脂異常研究[D].重慶：西南大學，2017.

[35] Kai H，Hu Y，Hang M，et al. Rhizoma Coptidis alkaloids alleviate hyperlipidemia in B6 mice by modulating gut microbiota and bile acid pathways [J]. BBA - Mol Basis Dis，2016，1862（9）：1696-1709.

[36] Zhang X，Zhao Y，Xu J，et al. Modulation of gut microbiota by berberine and metformin during the treatment of high-fat diet-induced obesity in rats [J]. Sci Rep-UK，2015，5：14405.

[37] Wang JH，Bose S，Kim GC，et al. Flos Lonicera ameliorates obesity and associated endotoxemia in rats through modulation of gut permeability and intestinal microbiota [J]. PLoS One，2014，9（1）：e86117.

[38] Chang CJ，Lin CS，Lu CC，et al. Corrigendum：Ganoderma lucidum reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota [J]. Nat Commun，2017，8：16130.

[39] Xu J，Lian F，Zhao L，et al. Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula [J]. Isme J，2015，9（3）：552-562.

[40] 章常華，馬廣強，鄧永兵，等.葛根芩連湯對KK-Ay糖尿病小鼠血漿中LPS、TNF-α、IL-6及腸道菌群的影響[J].中草藥，2017，48（8）：1611-1616.

（收稿日期：2018-09-19 本文編輯：蘇 暢）