冉維正 王粟實(shí) 張新寧 田文楊 王垚 高芳 李楠楠 任珊 陳路 陳志剛

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)是一種晚發(fā)性、進(jìn)展性、多部位受累的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙、多巴低反應(yīng)的帕金森樣癥狀、小腦共濟(jì)失調(diào)等。2008年修訂的MSA診斷專家共識將癡呆作為不支持診斷MSA的臨床特征[1],而近年來研究結(jié)果顯示MSA患者存在不同程度的認(rèn)知障礙,但多為小樣本研究,且研究結(jié)論存在差異。本研究采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)對199例MSA患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估,并探討了其影響因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象收集2014年9月至2018年6月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腦一科就診的MSA患者199例。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)均符合2008年修訂的MSA診斷專家共識中可能的MSA(possible MSA)和很可能的MSA(probable MSA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];(2)年齡30～80歲;(3)均無腦血管病及腦白質(zhì)病變;(4)未合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙及惡性腫瘤;(5)患者均未存在意識障礙等影響完成量表測評的因素。該研究通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會通過,所有患者和(或)家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集:包括就診時間、年齡、性別、籍貫、教育水平等一般資料;包括起病年齡及起病癥狀、病程、診斷分型、既往史等臨床資料。

1.2.2 神經(jīng)科量表測評:由經(jīng)過專業(yè)量表培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)量表評分,包括統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮量表(UMSARS)及MoCA量表。UMSARS量表可反映MSA患者的病情嚴(yán)重程度及進(jìn)展,由4部分組成:UMSARS-Ⅰ病史回顧(包括12個項(xiàng)目)、UMSARS-Ⅱ運(yùn)動檢查評分(包括14個項(xiàng)目)、UMSARS-Ⅲ自主神經(jīng)功能檢查和UMSARS-Ⅳ整體失能等級。MoCA量表由視空間與執(zhí)行、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向7項(xiàng)組成。測試在安靜的環(huán)境下進(jìn)行,約10 min左右完成測試,總分范圍為0～30分,≥26分為認(rèn)知正常,若受教育年限≤12年,則在測試結(jié)果之上加1分以校正教育水平的偏倚。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),患者M(jìn)oCA評分與臨床特征的相關(guān)性采用Spearman等級相關(guān)分析,并進(jìn)一步采用多元線性回歸分析影響MoCA評分的相關(guān)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況199例中男114例(57.3%),女85例(42.7%);C型136例(68.3%),P型63例(31.7%);可能的MSA 43例(21.6%),很可能的MSA 156例(78.4%);發(fā)病年齡32～74歲,平均(53.2±7.9)年;就診年齡38～78歲,中位數(shù)57歲,四分位數(shù)間距為10歲;病程1～10年,中位數(shù)3年,四分位數(shù)間距為2年;受教育水平文盲4例,小學(xué)22例,初中39例,高中或中專56例,大?；虮究?3例,研究生及以上5例。

2.2 認(rèn)知功能評估MoCA總分為12～30分,中位數(shù)25分,四分位數(shù)間距為6分。其中≥26分者79例(39.7%),＜26分者120例(60.3%)。

2.2.1 失分分析:MoCA評分＜26分者共120例,其MoCA評分中位數(shù)22分,四分位數(shù)間距為5分;失分中位數(shù)8分,四分位數(shù)間距為4分。從各亞項(xiàng)失分分?jǐn)?shù)判斷,失分最多的亞項(xiàng)是視空間與執(zhí)行和延遲回憶。以失分者占比判斷失分最多的是視空間與執(zhí)行,其次為延遲回憶、語言和注意。見表1。

表1 120例MSA患者(MoCA總分＜26分者)MoCA各項(xiàng)評分及失分情況

2.2.2 不同性別MoCA評分比較:男性和女性MSA患者間MoCA總分以及注意、定向亞項(xiàng)評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均P＞0.05),而男性患者在視空間與執(zhí)行、命名、語言方面得分高于女性,在延遲回憶方面得分低于女性(均P＜0.05)。結(jié)果見表2。

2.2.3 不同診斷分型患者M(jìn)oCA評分比較:(1)根據(jù)運(yùn)動癥狀分為MSA-C和MSA-P,MSA-C患者M(jìn)oCA總分及定向評分高于MSA-P患者(均P＜0.05),余各亞項(xiàng)評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)。(2)根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為可能的MSA和很可能的MSA,兩組間除抽象評分外,MoCA總分及余各項(xiàng)評分比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P＞0.05)。結(jié)果見表3、4。

2.3 Spearman等級相關(guān)分析MoCA總分、視空間與執(zhí)行、注意及定向得分與教育水平存在正相關(guān)(均P＜0.05),與發(fā)病年齡、就診年齡、UMSARS評分(Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ)呈負(fù)相關(guān)(均P＜0.05),而與病程(除注意評分外)無相關(guān)性(均P＞0.05);命名、語言得分與教育水平存在正相關(guān),與UMSARS評分(Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ)存在負(fù)相關(guān)(均P＜0.05),與病程及年齡不存在相關(guān)性(P＞0.05);抽象和延遲回憶得分與教育水平呈正相關(guān)(P＜0.05),與其他因素不存在相關(guān)性(均P＞0.05)。結(jié)果見表5。

2.4 多元線性回歸分析將上述單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素如教育水平、發(fā)病年齡、就診年齡、UMSARS評分(Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ)及 MSA 分型(MSA-C和MSA-P型)進(jìn)行多元線性回歸分析。因UMSARS量表的第Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ部分得分均反映了病情嚴(yán)重程度,相互之間存在相關(guān)性,故分別將UMSARS-Ⅰ、UMSARS-Ⅱ、UMSARS-Ⅳ單獨(dú)與其他因變量進(jìn)行多元線性回歸分析;而發(fā)病年齡及就診年齡也存在相互相關(guān)性,因而只納入就診年齡。結(jié)果顯示MoCA總分與教育水平及UMSARS-Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ得分相關(guān)。結(jié)果見表6。

表2 不同性別MSA患者M(jìn)oCA總分及亞項(xiàng)評分比較

表3 MSA-C和MSA-P型患者M(jìn)oCA總分及各項(xiàng)評分比較

表4 可能和很可能的MSA患者M(jìn)oCA總分及亞項(xiàng)評分比較

表5 MSA患者M(jìn)oCA評分與臨床特征的Spearman等級相關(guān)性分析結(jié)果

表6 MSA患者M(jìn)oCA評分與相關(guān)因素的多元線性回歸分析結(jié)果

3 討論

由于MSA的臨床表現(xiàn)與存在的波動性認(rèn)知功能障礙的路易體癡呆明顯不同,且其尸檢病理檢查結(jié)果又很少出現(xiàn)典型阿爾茨海默病的老年斑及神經(jīng)元纖維纏結(jié)[2],因此既往普遍認(rèn)為MSA患者不存在癡呆。2008年修訂的MSA診斷專家共識以及2017年發(fā)表的MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)中國專家共識[3]均將“符合DSM-Ⅳ癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)”作為MSA診斷的不支持點(diǎn)。但近年研究結(jié)果顯示,MSA患者在病程中可存在不同程度的認(rèn)知功能障礙。Siri等研究認(rèn)為MSA患者的認(rèn)知損傷比較常見[4];MODIMSA學(xué)術(shù)組織亦認(rèn)為MSA患者認(rèn)知功能障礙的實(shí)際發(fā)生率較既往認(rèn)識的水平更高[5];Kim等對152例MSA患者研究發(fā)現(xiàn)15%的MSA患者存在癡呆(符合DSM-Ⅳ:癡呆,且 MMSE＜26分)[6];宋東東等[7]通過對32例MSA患者進(jìn)行簡易精神狀況量表(MMSE)及MoCA量表篩查發(fā)現(xiàn),71.9%的患者存在輕到中度認(rèn)知功能障礙;Brown等采用MMSE量表對MSA患者進(jìn)行認(rèn)知測評發(fā)現(xiàn)26%的患者有認(rèn)知下降[8]。本研究利用MoCA量表測評199例MSA患者的認(rèn)知功能,結(jié)果顯示存在認(rèn)知功能障礙(＜26分)者120例,占60.3%,表明MSA患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害,且發(fā)生率較高。對認(rèn)知損害進(jìn)行分析顯示,主要表現(xiàn)為視空間與執(zhí)行和延遲回憶,其次為注意和語言。本組患者認(rèn)知損害發(fā)生率與既往研究結(jié)果存在差異,一方面考慮與樣本量大小導(dǎo)致的偏倚有關(guān);另一方面可能與采用的認(rèn)知篩查量表的不同有關(guān),提示MoCA對認(rèn)知障礙的檢出率要高于MMSE[9]。

本研究結(jié)果顯示,不同性別以及不同分型(很可能MSA與可能的MSA)間MoCA總評分比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。一般認(rèn)為,很可能的MSA患者比可能的MSA患者病情更重,隨時間推移,可能的MSA患者可向很可能的MSA轉(zhuǎn)化,但兩者M(jìn)oCA總評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前對于MSA-P和MSA-C患者的認(rèn)知功能的對比研究結(jié)果存在爭議。Kawai等研究結(jié)果顯示P型患者主要累及視空間、言語流利性、執(zhí)行功能,而C型患者主要累及視空間功能,P型患者較C型患者認(rèn)知功能障礙更重[10]。婁展等對23例MSA患者研究顯示,P型患者M(jìn)oCA得分低于C型,其中P型患者的抽象和延遲回憶得分低于C型[11]。但Siri等研究結(jié)果則顯示,認(rèn)知功能在C型和P型患者之間并無統(tǒng)計學(xué)差異[4,12]。Chang等研究結(jié)果顯示,C型患者的記憶力、執(zhí)行力水平得分更低[13]。本研究結(jié)果顯示,C型患者M(jìn)oCA總分高于P型患者,提示P型患者認(rèn)知障礙更重,各亞項(xiàng)得分對比顯示,P型患者的定向力得分更低,其余各亞項(xiàng)如延遲回憶、視空間與執(zhí)行等得分在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。

Kim等研究發(fā)現(xiàn)MSA伴癡呆者較不伴癡呆者運(yùn)動功能損害更重(以UMSARSⅡ評價)[6]。有研究認(rèn)為,受教育程度低及運(yùn)動癥狀明顯的MSA患者更容易發(fā)生整體認(rèn)知功能損害。本研究通過單因素相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),MSA患者的MoCA總評分與教育水平呈正相關(guān),與UMSARS評分(Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ)存在負(fù)相關(guān);進(jìn)一步行多元線性回歸分析顯示MoCA總評分與教育水平及UMSARS評分(Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ)相關(guān)。這與前述研究結(jié)果相似。

Brown等[8]研究發(fā)現(xiàn),存在認(rèn)識損害的MSA患者較未存在認(rèn)知損害者病程更長,生存8年以上的MSA患者中存在明顯認(rèn)知功能障礙者比例達(dá)到50%。而Kim等[6]研究并未發(fā)現(xiàn)MSA伴癡呆與不伴癡呆患者間病程比較具有統(tǒng)計學(xué)差異。本研究亦未發(fā)現(xiàn)MSA患者M(jìn)oCA評分與病程具有相關(guān)性,這可能與本研究收集的MSA患者病程多為6年以下,多數(shù)患者處于病程早、中期,導(dǎo)致患者病程選擇偏倚有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn),MSA患者從發(fā)病到需要協(xié)助行走、輪椅、臥床不起平均間隔時間分別為3、5和8年,患者平均生存期9年[14],至疾病后期,患者因病情嚴(yán)重或死亡而無法前來就診,導(dǎo)致臨床研究所采集到的病例病程偏短,這也是當(dāng)前臨床研究MSA存在的普遍問題。

綜上所述,MSA患者可存在認(rèn)知功能障礙,主要表現(xiàn)在視空間與執(zhí)行和延遲回憶,其次為注意和語言功能。MSA患者的認(rèn)知障礙與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),與教育水平呈負(fù)相關(guān),與病程及年齡不相關(guān)。MSA患者在病程早期即可出現(xiàn)明顯的認(rèn)知損害,P型患者較C型患者認(rèn)知障礙更重。在臨床診斷及治療中應(yīng)重視MSA患者的認(rèn)知功能損害。由于本研究為單中心研究,未設(shè)置健康對照組,采用的認(rèn)知測評量表單一,且所選擇的患者相對病情較輕,存在一定程度選擇偏倚,因此有關(guān)MSA患者認(rèn)知功能與臨床特征的確切關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。