陳玉輝 李淑華 王音 徐蕾 李偉 劉潔 龔濤

帕金森病(Parkinson disease,PD)是以運動遲緩、靜止性震顫、肌張力增高為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]。除運動癥狀外,非運動癥狀也是PD常見的臨床表現(xiàn)。PD的非運動癥狀包括嗅覺減退、便秘、睡眠障礙、情緒障礙、直立性低血壓(orthostatic hypotension,OH)等[2]。PD的非運動癥狀可出現(xiàn)于運動癥狀前,并可能加重PD的病情,影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。

OH是PD常見的非運動癥狀[3]。OH是指從臥位轉(zhuǎn)為立位3 min內(nèi)收縮壓下降≥20 mm Hg和(或)舒張壓下降≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),伴或不伴各種低灌注癥狀的臨床綜合征[4]。PD患者合并OH會出現(xiàn)頭痛、頭暈、暈厥、站立不穩(wěn)等表現(xiàn),但OH卻并非一定與臨床表現(xiàn)一致,部分患者無OH亦會發(fā)生相應(yīng)的站立時出現(xiàn)的癥狀[5],也有患者即使存在OH,也可能無OH相應(yīng)癥狀[6]。PD患者合并OH常被認(rèn)為是存在自主神經(jīng)功能障礙[6-7],但單純通過OH判斷PD患者是否存在自主神經(jīng)功能障礙的敏感性及特異性不高。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查具有無創(chuàng)、便攜的優(yōu)點,可動態(tài)觀察腦內(nèi)動脈血流速度(cerebral blood flow velocity,CBFV)變化,通過觀察體位改變時CBFV的變化,可評價腦血流自主調(diào)節(jié)功能(cerebral autoregulation,CA),反映機體是否存在自主神經(jīng)功能障礙。本研究采用TCD結(jié)合臥立位的方法檢查PD患者是否存在腦自主調(diào)節(jié)功能障礙。

1 對象和方法

1.1 研究對象收集2016年1月至2017年12月在北京醫(yī)院就診的原發(fā)性PD患者24例,其中男18例,女6例;年齡49歲～79歲,平均(64.3±10.3)歲;病程0.5～12年,中位數(shù)2年,四分位數(shù)間距4.63年;服用抗PD藥物者20例(83.3%);Hoehn-Yahr分期為1.0～4.0期,中位數(shù)為2.25期,四分位數(shù)間距2.75期;統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)第三部分(UPDRS-Ⅲ)評分6～68分,中位數(shù)44分,四分位數(shù)間距51.5分。均符合原發(fā)性PD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～80歲;(2)可耐受TCD監(jiān)測及完成臥立位體位變化;(3)臨床確診PD。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)帕金森疊加綜合征、多系統(tǒng)萎縮等變性疾病;(2)不能完成臥立位體位變化者;(3)合并惡性腫瘤,預(yù)期壽命＜2年者;(4)顳窗不透聲或顯影欠佳者;(5)合并急性卒中患者;(6)合并顱內(nèi)外大動脈狹窄、閉塞者;(7)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者;(8)無法或不愿意接受檢查者;(9)合并其他影響血壓的疾病或服用影響OH藥物者(抗PD藥物除外)。另選取作者醫(yī)院同期查體的24名健康者為對照,其中男14名,女10名;年齡49～79,平均(62.2±8.9)歲。均否認(rèn)患高血壓、糖尿病、腦血管病、神經(jīng)變性病等疾病,未服用影響血壓、心率及腦血流等藥物。兩組間年齡、性別構(gòu)成無統(tǒng)計學(xué)差異。所有受試者均簽署知情同意書,該研究通過北京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過(批件號:2016BJYYEC-011-02)。

1.2 方法比較PD患者和對照組間平臥位、站立即刻、站立末血壓、心率及TCD血流參數(shù)變化的差異。

1.2.1 TCD檢查及臥立位試驗:所有受試者均接受常規(guī)TCD檢測。經(jīng)判斷無嚴(yán)重顱內(nèi)動脈結(jié)構(gòu)異常后,安裝TCD監(jiān)測頭架,囑受試者臥位3 min→立位3 min→臥位3 min,體位改變?nèi)桃訲CD監(jiān)測記錄大腦中動脈血流速度,包括峰值血流速度(peak flow velocity,PFV)、舒張末期血流速度(diastolic flow velocity,DFV)、平均血流速度(mean flow velocity,MFV),搏動指數(shù)(pulsatility index,PI),阻力指數(shù)(resistance index,RI)。

1.2.2 血壓測量:采用OMRON智能電子血壓計(HBP-1300)測量受試者血壓。分別于平臥位、站立即刻(站立30 s內(nèi))、站立末(站立3 min時)測量受試者雙側(cè)肱動脈收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓 (diastolic blood pressure,DBP)及心率(heart rates,HR)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS21.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,符合正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者血壓、HR的比較平臥位和站立末時,PD組和對照組SBP和DBP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05);站立即刻時,PD患者DBP水平較對照組低(P＜0.05),而SBP水平與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)變化(P＞0.05)。PD患者從平臥位至站立位時SBP和DBP下降幅度較對照組明顯(均P＜0.05)。PD組和對照組HR比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05),且不同體位HR變化幅度比較亦無統(tǒng)計學(xué)差異(均P＞0.05)。PD組發(fā)生OH比例高于對照組(37.5%比8.3%,P＜0.05)。結(jié)果見表1。

2.2 兩組受試者TCD血流參數(shù)的比較PD組和對照組不同體位時大腦中動脈PFV、DFV以及MFV比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05),且平臥位至站立位時PFV、DFV及MFV下降幅度比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)差異(均P＞0.05)。站立即刻(30 s內(nèi)),PD患者PI及RI較對照組降低,其PD組PI及RI變化幅度及變化率較對照組低(均P＜0.05)。PD組恢復(fù)時間(即站立后血流參數(shù)均逐漸恢復(fù)至平臥位基線水平的時間間隔)較對照者明顯延長(P＜0.05)。結(jié)果見表2。

表1 兩組受試者不同體位時血壓、HR變化情況比較(n=24)

3 討論

CA是維持腦血流量的重要因素[9]。CA是指當(dāng)全身血壓變化時,顱內(nèi)小動脈通過收縮或舒張維持腦血容量相對穩(wěn)定的過程。腦小動脈的收縮和舒張可能受自主神經(jīng)支配,因此CA功能可能與自主神經(jīng)相關(guān)。目前直接檢查CA的方法有限,TCD具備無創(chuàng)便攜的優(yōu)點,可作為評估CA的檢查方法。一般情況下,顱內(nèi)大動脈的直徑不會在短時間內(nèi)發(fā)生變化,因此,通過調(diào)節(jié)血壓[5,10-11]或改變體內(nèi)CO2濃度的方法[12]監(jiān)測CBFV變化,可間接反映腦CA功能。

本研究通過TCD結(jié)合臥立位試驗方法觀察PD患者血壓及腦血流速度等情況,結(jié)果顯示,站立即刻時PD患者及正常對照者血壓均有不同程度下降,但PD患者血壓下降幅度更明顯。正常生理狀態(tài)下,站立即刻體內(nèi)的血液重新分布至下肢,頸動脈竇和主動脈弓的壓力感受器會被激活,壓力感受器傳入沖動減少,迷走神經(jīng)張力降低,交感神經(jīng)興奮,引起心率增快,心輸出量增加,外周動脈收縮,使血壓在短時間內(nèi)代償性升高,以保持循環(huán)血量的穩(wěn)定[13],此種反射稱為心腦反射。心腦反射對調(diào)節(jié)短時間血壓、維持腦灌注有重要意義。但PD患者由于心臟交感神經(jīng)失支配[14],孤束核內(nèi)兒茶酚胺神經(jīng)元減少[15]及外周循環(huán)去甲腎上腺素減少[16],使PD的心腦反射敏感性下降[17-18],導(dǎo)致PD患者在站立即刻的神經(jīng)反射不能對體位的血壓變化做出迅速反應(yīng),從而引起血壓下降,且不能在短時間內(nèi)代償升高。

既往研究發(fā)現(xiàn),CBFV變化幾乎與血壓變化同步[19-20],健康人在血壓迅速下降后(釋放肱動脈或股動脈袖帶、傾斜位、臥位轉(zhuǎn)立位)數(shù)秒內(nèi)血壓會反射性增高,CBFV會在短暫降低后迅速增快,PI明顯增加,此后CBFV和PI再恢復(fù)正常。但存在自主神經(jīng)障礙的患者(如PD、多系統(tǒng)萎縮等)血壓下降時,CBFV不會出現(xiàn)明顯增快,PI也不會出現(xiàn)明顯增加,提示自主神經(jīng)功能障礙患者可能存在腦CA異常[5,10,18-21]。

PD患者由于存在自主神經(jīng)功能障礙,因此CBFV隨血壓的變化較健康對照遲緩。Vokatch等采用繃帶法使PD患者血壓迅速下降后,再通過TCD監(jiān)測患者血壓下降1 min內(nèi)的血流速度變化顯示,其血流速度變化緩慢,CBFV隨血壓下降而下降,短暫下降后CBFV會再上升,但CBFV上升峰值較健康對照低,且時間更長,MFV變化趨勢緩慢,提示PD患者除存在心腦反射障礙引起的血壓明顯下降外,還可能存在腦CA障礙[7]。腦CA通過腦小動脈的收縮和舒張實現(xiàn)。血壓降低時腦小動脈會舒張,血壓升高時腦小動脈會收縮,從而使腦灌注維持穩(wěn)態(tài)。盡管TCD無法觀察到腦小動脈管徑的變化,但TCD可通過PI和RI反映受檢動脈遠(yuǎn)端的血管阻力,進(jìn)而間接判斷腦小動脈收縮和舒張程度。本研究發(fā)現(xiàn),站立即刻PD患者PI和RI增加幅度不如健康對照者明顯,反映了腦小動脈不能根據(jù)血壓的變化而調(diào)節(jié)正常調(diào)節(jié)收縮功能,推測可能與PD患者腦小動脈的交感神經(jīng)纖維減少相關(guān),引起腦CA障礙。本研究亦發(fā)現(xiàn),對照者多在站立后10 s內(nèi)PI和RI恢復(fù)時間較PD患者更短,提示PD患者在站立時長時間處于高PI和RI水平,有學(xué)者推測這可能是體內(nèi)代償調(diào)節(jié)的結(jié)果,當(dāng)循環(huán)血壓降低時,通過收縮外周小動脈可

能有助于保持循環(huán)內(nèi)血量的穩(wěn)定,雖然這會造成遠(yuǎn)端小動脈的血供減少,但這有助于保證全腦的血供[22]。作者猜測這也可能是由于PD患者存在CA障礙,致使腦小動脈不能及時舒張以增加腦內(nèi)供血從而造成腦組織處于短時缺血狀態(tài),從而出現(xiàn)頭暈、暈厥等腦供血不足等表現(xiàn)。

表2 兩組受試者不同體位TCD血流參數(shù)比較(n=24，±s)

表2 兩組受試者不同體位TCD血流參數(shù)比較(n=24，±s)

注:PFV:峰值血流速度,DFV:舒張末期血流速度,MFV:平均血流速度,PI:搏動指數(shù),RI:阻力指數(shù),變化率1:(站立即刻值-平臥位值)/平臥值×100%,變化率2:(站立末值-平臥位值)/平臥值×100%

參數(shù) PD組 對照組 t值 P值PFV(cm/s)平臥位 90.73±23.35 92.07±24.50 0.19 0.85站立即刻 81.72±28.31 85.69±23.47 0.53 0.60站立末 82.47±22.06 87.79±25.42 -0.77 0.44差值1(%) -3.78±7.31 -6.38±6.38 0.85 0.40差值2(%) -8.26±10.63 -4.28±7.26 0.15 0.14變化率1(%) -10.77±17.03 -6.81±6.24 1.07 0.29變化率2(%) -8.74±11.42 -4.64±7.95 1.44 0.16 DFV(cm/s)平臥位 36.52±8.95 38.38±12.39 0.60 0.56站立即刻 28.11±9.47 26.43±9.41 -1.89 0.07站立末 32.67±8.21 34.71±11.09 0.73 0.47差值1 -6.99±4.85 -11.95±6.59 -1.89 0.07差值2 -3.85±3.93 -3.67±4.28 0.16 0.88變化率1(%) -23.03±16.85 -29.87±15.07 -1.48 0.15變化率2(%) -10.20±9.71 -8.54±10.79 0.56 0.58 MFV(cm/s)平臥位 54.59±12.82 56.28±16.11 0.40 0.69站立即刻 45.98±14.67 46.18±13.66 0.44 0.79站立末 49.27±11.94 52.41±15.48 0.79 0.44差值1(%) -5.92±4.00 -10.10±5.32 -0.80 0.43差值2(%) -5.32±5.67 -3.87±4.77 0.96 0.34變化率1 -16.39±15.33 -17.49±8.04 -0.31 0.76變化率2 -9.42±9.87 -6.50±8.39 1.11 0.28 PI平臥位 0.99±0.19 0.98±0.17 -0.27 0.79站立即刻 1.15±0.23 1.30±0.20 2.44 0.02站立末 1.01±0.20 1.03±0.16 0.39 0.70差值1(%) 0.17±0.16 0.33±0.23 2.68 0.01差值2(%) 0.02±0.11 0.05±0.09 1.21 0.23變化率1 18.37±24.99 36.35±26.52 2.42 0.02變化率2 1.81±10.31 5.73±9.28 1.39 0.17 RI(%)平臥位 0.59±0.07 0.59±0.06 -0.20 0.84站立即刻 0.65±0.08 0.69±0.06 2.42 0.02站立末 0.60±0.08 0.61±0.06 0.54 0.60差值1 0.06±0.05 0.11±0.07 2.53 0.02差值2 -0.01±0.04 -0.02±0.03 1.42 0.16變化率1 9.84±13.28 19.01±13.33 2.39 0.02變化率2 0.91±6.07 3.36±5.41 1.54 0.13恢復(fù)時間(s) 20.25±12.09 10.08±4.62 12.64 0.01

既往研究結(jié)果顯示,PD患者發(fā)生CA異常多在血壓降低3 min內(nèi),且時間越早表現(xiàn)也越突出[10,20],3 min后的CBFV主要與血壓一致,而與CA無關(guān)[19]。該研究發(fā)現(xiàn),雖然PD患者存在站立即刻血壓及動脈阻力調(diào)節(jié)障礙,但在站立3 min后PD患者的血流動力學(xué)參數(shù)與健康對照者無統(tǒng)計學(xué)差異,提示本組PD患者在站立時心腦功能正常,心腦反射經(jīng)較長時間可以代償。這與上述研究結(jié)果相似。臨床中,PD患者出現(xiàn)體位性改變相關(guān)癥狀亦多發(fā)生于站立即刻,而非長久站立時,因此研究站立即刻CA的變化更有意義。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,PD患者從平臥位至站立即刻時血壓降低變化較對照組更明顯,而腦血流的PI和RI變化幅度卻較對照組低,提示PD患者可能存在CA障礙,通過TCD結(jié)合臥立位試驗檢測PD患者腦血流變化參數(shù)可能有助于為判斷PD患者發(fā)生站立時頭暈、暈厥等癥狀的風(fēng)險評估提供參考。但由于本研究樣本較少,未對研究對象進(jìn)行全套自主神經(jīng)功能檢查評定,入組PD患者病情輕重不一,未考慮PD患者用藥情況,未根據(jù)病情對PD患者進(jìn)一步分層,對結(jié)果有一定的影響。因此,有關(guān)TCD結(jié)合臥立位試驗在評價PD患者腦自主調(diào)節(jié)功能中的確切作用尚需進(jìn)一步研究。