新泰市人民醫(yī)院，山東 新泰 271200

癲癇屬于神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，以腦神經(jīng)元異常放電為主要特征，病情反復(fù)發(fā)作，較難治愈。病情發(fā)展至難治性癲癇，不僅嚴(yán)重影響患者日常生活[1]，還會(huì)給臨床治療帶來較大難度。目前，臨床藥學(xué)發(fā)展迅速，加之神經(jīng)病學(xué)研究的不斷深入，多種新型抗癲癇類藥物廣泛應(yīng)用在臨床領(lǐng)域中，為難治性癲癇病例的藥物治療提供更多幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院神經(jīng)內(nèi)科2009 年1 月— 2014 年1月期間收治的212 例難治性癲癇(refractory epilepsy，RE)住院患者，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。212例患者中，23例退出治療，其中經(jīng)濟(jì)困難12例 ，治療欠佳8例，藥物不良反應(yīng)3例。其余189 例患者完成治療及隨訪調(diào)查，其中男性患者110例，女性患者79例，年齡18～65歲，平均年齡(38.52±3.47)歲；病程3～23 年，平均病程(12.89±4.79)年；每月發(fā)作4～75 次，平均(47.82±8.93)次。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①納入18～65 歲年齡者；②正規(guī)藥物治療但未能控制病情的全面-強(qiáng)直陣攣發(fā)作；③每月發(fā)作超過4 次者；④依從性好且能夠完成隨訪者。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②肝、腎、心、肺功能嚴(yán)重?fù)p傷者；③對(duì)酰胺咪嗪過敏者；④合并進(jìn)行性病變者；⑤多種原因?qū)е轮袛嘀委熣?；⑥妊娠或哺乳期婦女。

1.3 各治療組口服藥物方法：

所有患者隨機(jī)分為3組，每組63例。3組患者性別、年齡、病程和每月發(fā)作次數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。3組患者均采用新型多藥物聯(lián)合療法，主要藥物包括拉莫三秦(LTG)(商品名：利必通，葛蘭素史克集團(tuán)公司，25 mg/片)、奧卡西平(OXC)(商品名：曲萊，瑞士諾華制藥有限公司，規(guī)格：300 mg/片)、托吡酯(TPM)(商品名：妥泰，西安楊森制藥有限公司，規(guī)格25 mg/片)，上述藥物分別聯(lián)合丙戊酸鈉(VPA)進(jìn)行治療，用藥前對(duì)患者進(jìn)行內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查，包括腦電圖、心電圖、頭顱CT、血尿常規(guī)、肝腎功能檢查及血藥濃度測定等。用藥方案如下：所有病例均在治療前3個(gè)月內(nèi)采用VPA單藥治療，0.5 g/次，1天2次口服。聯(lián)合用藥療法分別為：

(1)LTG組(n=63)：在原用VPA基礎(chǔ)上口服LTG，從前2周每次25 mg，隔天1次開始，后2周每天1次，每次25 mg口服，每隔1～2周可適當(dāng)增加藥量，一般增至每天25～50 mg，直到最佳療效。服藥過程中，若每天服藥量超過50 mg，則分2次給藥。結(jié)合患者復(fù)發(fā)情況，維持劑量控制在每天100～200 mg，最大劑量不能超過250 mg。

(2)OXC組(n=63)：在原用VPA基礎(chǔ)上加用OXC，初始劑量控制在每天300 mg，1天2次口服，根據(jù)病情變化逐漸增量，維持每天600～1200 mg。服藥時(shí)間超過2周后，觀察血藥濃度是否穩(wěn)定，結(jié)合濃度對(duì)用藥劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

(3)TPM組(n=63)：在原用VPA 基礎(chǔ)上加用TPM，給藥起始劑量控制在每天25 mg，往后每周遞增每天25 mg，治療8周后，維持每天劑量200 mg。若維持劑量后出現(xiàn)與劑量調(diào)整相關(guān)的耐受性改變，則適當(dāng)對(duì)給藥維持劑量進(jìn)行調(diào)整。

1.4 觀察指標(biāo)

加量期每2周隨訪1次，穩(wěn)定期每月復(fù)診，或電話隨訪1次，對(duì)3種治療方案下患者臨床治療情況進(jìn)行分析和記錄。隨訪1～2年，對(duì)比治療前3個(gè)月和聯(lián)合治療后患者發(fā)作次數(shù)。同時(shí)，以聯(lián)合治療前后自身對(duì)照觀察療效，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)第一屆全國癲癇病學(xué)術(shù)會(huì)議中所制定標(biāo)準(zhǔn)，即四級(jí)療效評(píng)定法[2]：①完全控制：無發(fā)作；②顯效：癲癇發(fā)作減少75%～99%；③有效：癲癇發(fā)作減少50%～74%；④無效：癲癇發(fā)作減少低于50%?？傆行?(完全控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。對(duì)3種治療方案下不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄，并對(duì)比3組治療前后腦電圖情況。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)作次數(shù)比較

本組189例患者聯(lián)合治療前3個(gè)月每月發(fā)作4～75 次，平均(47.82±8.93)次，聯(lián)合治療結(jié)束后隨訪發(fā)現(xiàn)，每月發(fā)作次數(shù)2～28次，平均(12.41±3.07)次，聯(lián)合治療前后發(fā)作次數(shù)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.924，P=0.000)。

2.2 治療效果比較

3組聯(lián)合治療后總有效率均明顯優(yōu)于聯(lián)合治療前(P<0.05)，但3組聯(lián)合治療后效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3種治療方案臨床治療效果(%)

2.3 不良反應(yīng)對(duì)比

OXC組發(fā)生不良反應(yīng)5例(7.94%)，TPM組發(fā)生不良反應(yīng)6例(9.52%)，LTG組僅有1例(1.59%)發(fā)生不良反應(yīng)。LTG組不良反應(yīng)率最低，但3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述病例不良反應(yīng)較輕，均未進(jìn)行特殊處理，癥狀均自行消失。

2.4 腦電圖情況比較

經(jīng)過多藥聯(lián)合治療后，3組患者腦電圖異常狀況均有一定改善，但是每組聯(lián)合治療前后對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且3組之間對(duì)比差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組治療前后腦電圖異常情況比較(%)

3 討 論

難治性癲癇主要是指頻繁發(fā)作且病情遷延的患者，一般通過正規(guī)藥物治療，但是每個(gè)月仍有超過4次以上的發(fā)作情況[3-4]。此類患者應(yīng)用第一線抗癲癇藥物進(jìn)行常規(guī)治療過程中，藥物血藥濃度能夠控制在有效范圍之內(nèi)，且用藥過程中患者未產(chǎn)生明顯藥物風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)，但是持續(xù)治療2年仍無法對(duì)癲癇癥狀進(jìn)行有效控制[5]。難治性癲癇的比例為10.0%～37.5%[6]。既往對(duì)難治性癲癇多采用以下幾種治療方法，其一，單藥治療，用藥劑量大，患者多副作用，總體臨床治療效果差，患者致殘率高；其二，多藥聯(lián)合，雖然可一定程度控制副作用，但未對(duì)聯(lián)合治療方案臨床效果進(jìn)行系統(tǒng)比較，費(fèi)用昂貴，患者依從性差；其三，手術(shù)治療方法，不僅創(chuàng)傷性大，同時(shí)費(fèi)用高，很多患者無法承擔(dān)。

丙戊酸鈉作為一種廣譜抗癲癇藥，成為癲癇全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作首選的治療藥物[7]，奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯是難治性癲癇有效的治療藥物(A級(jí)證據(jù))[8-9]。合理的聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生藥物間的協(xié)同效果從而增加治療效果[10]，本課題采取多藥聯(lián)合方法進(jìn)行治療，并對(duì)療效進(jìn)行對(duì)比，力求尋找多種抗癲癇藥物之間的協(xié)同作用，創(chuàng)造最佳的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益。為此，本組所有病例均在治療前3個(gè)月內(nèi)采用VPA單藥治療，然后分別聯(lián)合LTG、OXC、TPM進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，本組189例患者聯(lián)合治療后每月發(fā)作(12.41±3.07)次，明顯低于治療前3個(gè)月每月發(fā)作(47.82±8.93)次，前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與李穎等[11]報(bào)道結(jié)果基本一致，說明多藥物聯(lián)合療法效果明顯，能夠減少患者復(fù)發(fā)次數(shù)。與此同時(shí)，LTG組、OXC組、TPM組臨床總有效率分別為76.19%、77.78%、82.54%，均明顯優(yōu)于聯(lián)合治療前(P<0.05)，且LTG組不良反應(yīng)最少。3組治療后，腦電圖檢查結(jié)果顯示均有好轉(zhuǎn)，但是組間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上，多種抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用治療難治性癲癇均取得滿意療效，且LTG+VPA療法不良反應(yīng)最低，具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢。