武新宇，李博，閆新慧，李夏黎，高永舉*，樊銳太

1.河南省人民醫(yī)院核醫(yī)學科，河南鄭州 450003；2.鄭州大學人民醫(yī)院核醫(yī)學科，河南鄭州 450003；3.鄭州大學第一附屬醫(yī)院放射治療科，河南鄭州 450003；*通訊作者 高永舉 gyongju@163.com；樊銳太 fanruitai@hotmail.com

遠處轉移是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的主要致死因素，但大部分患者疾病進展相對緩慢，長期生存率較高，其疾病特異性生存率（disease-specific survival，DSS）可達23.0%～37.5%，需要長期隨訪觀察[1]。隨訪觀察過程中疾病進展大多提示預后不良。本研究回顧性分析 115例 DTC 遠處轉移患者131I 治療后的臨床資料及隨診結果，通過分析隨診患者疾病無進展生存期（progression-free survival，PFS）篩選影響疾病進展的因素，為盡早選擇最優(yōu)治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析 2008年8月—2016年6月于河南省人民醫(yī)院核醫(yī)學科行131I 治療的DTC 術后遠處轉移患者。納入標準：①131I 治療后全身顯像（131I post-treatment whole body scan，Rx-WBS）或斷層顯像（SPECT/CT）提示DTC 遠處轉移；②病理證實的DTC 遠處轉移病灶；③其他影像學檢查（X 線、CT、MRI、PET/CT）考慮轉移性病變，伴甲狀腺球蛋白異常增高。符合上述1 項即診斷為遠處轉移?；颊呶措S診及資料不全者予以排除。最終納入115例患者，其中男36例，女79例；年齡18～89 歲，平均（50.92±19.68）歲；單純肺轉移63例，單純骨轉移18例，單純肝轉移 2例，合并 2個及以上器官轉移32例。

1.2 治療方法

1.2.1131I 治療 按照131I 治療操作規(guī)范進行，口服131I 5.55～9.25 GBq/次，131I 療程間評估為治愈或疾病進展患者及清灶治療后Rx-WBS 顯像病灶不攝取131I患者不再繼續(xù)治療。本組中98例轉移灶給予2 次及以上131I 治療，累積劑量9.25～49.95 GBq，平均劑量（23.13±8.45）GBq。131I 治療間期行促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療（TSH＜0.1 μIU/ml)；17例轉移灶不攝取131I（經(jīng) 1～2 次131I 治療）患者行TSH 抑制治療。

1.2.2 Rx-WBS 及 SPECT/CT 顯像 患者治療后第 5 天行131I 全身及SPECT/CT（感興趣區(qū)）斷層+CT 顯像。采用雙探頭掃描儀（GE infniavc hawkey4 或Discovery NM/CT670）。

1.2.3 實驗室檢查 治療后6個月及每次131I 治療前1 d 分別檢測患者血清甲狀腺球蛋白（Tg）與抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），采用電化學發(fā)光法，嚴格按說明書操作，試劑由羅氏公司提供，儀器采用Cobas E602 型全自動電化學分析儀，血清Tg 正常參考值范圍 3.5～77 ng/ml。TgAb 測定采用貝克曼 UniCelDxI 800 化學發(fā)光免疫分析儀，TgAb 正常參考值范圍0～4 IU/ml。分析比較均為同等條件下進行。

1.3 疾病進展評價標準 Rx-SPECT/CT 顯像或其他影像學檢查以轉移灶治療后最大病灶最長直徑和為基礎。轉移灶最長直徑和增大≥20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，或血清抑制狀態(tài)Tg 水平上升（增高≥25%）判定為疾病進展[2]。骨轉移灶通過測量轉移灶的軟組織腫塊大小獲得；合并多處轉移病灶大小以最大轉移灶直徑為標準；轉移灶攝取與不攝取131I 同時存在時，歸為不攝取131I。

1.4 疾病進展影響因素分析 影響因素包括患者年齡（≥45 歲及<45 歲），病理學類型（乳頭狀癌、濾泡癌），是否合并淋巴結轉移，轉移灶部位（單純肺、其他），轉移灶大?。ā? cm 及<1 cm)，轉移灶是否攝取131I[3]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0 軟件，應用Kaplan-Meier 繪制疾病無進展生存曲線，對疾病進展影響的單因素分析應用log-rank檢驗；單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素 Cox 比例風險回歸分析。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 本組患者平均隨訪（4.5±3.8）年，中位隨訪時間為 3.5年。隨訪期間疾病進展 37例（32.17%）。其中死亡11例，7例死亡與甲狀腺癌有關。7例死亡患者中，4例因肺轉移腫塊增大致呼吸衰竭，2例因腦轉移灶進展，1例因骨轉移致病理骨折并發(fā)感染。見圖1、2。

2.2 影響疾病無進展生存率單因素分析結果 患者年齡、轉移灶部位、轉移灶大小及轉移是否攝取131I在進展與無進展患者間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1、圖3。

2.3 影響DTC 遠處轉移灶進展因素分析 將患者年齡、轉移灶部位、轉移灶大小及轉移灶是否攝取131I等 4 項因素納入 Cox 多因素風險回歸分析。結果表明，患者轉移灶部位及131I 攝取情況與DTC患者遠處轉移疾病進展有關。合并肺外轉移及轉移灶不攝取131I患者疾病進展比例更高。見表2。

圖1 男，51 歲，甲狀腺兩葉濾泡癌術后，先后服用131I 治療4 次，分別為5.55 GBq、5.55 GBq、5.55 GBq、7.40 GBq，累積劑量24.05 GBq，箭示肺轉移病灶。A：第1 次Rx-WBS圖像：①殘留甲狀腺顯影，②雙肺攝取131I 增高灶，考慮肺轉移；B、C：第2、3 次Rx-WBS圖像：①殘留甲狀腺清除完全，②雙肺攝取131I 增高灶，對比好轉（131I 濃集程度減低）；D：第4 次Rx-WBS圖像：雙肺攝取131I 增高灶，對比進展（病灶增多，131I 濃集程度增高）；E：右下肺前基底段（近斜裂）結節(jié)影；F：右下肺結節(jié)明顯縮??；G：雙肺多發(fā)結節(jié)影，對比增大、增多

圖2 女，56 歲，甲狀腺兩葉乳頭狀癌131I 治療2 次，分別為5.55 GBq 和5.55 GBq；累積劑量11.1 GBq，箭示轉移病灶。A、C：第1 次131I 治療后，Rx-WBS+肺部SPECT/CT圖像：①殘留甲狀腺顯影，②雙肺結節(jié)影，未見明顯131I 攝取，考慮PTC 肺轉移（血清Tg 228.4 ng/ml）；B、D：第2 次Rx-WBS+腦部SPECT/CT圖像：①殘留甲狀腺清除完全，②右側頂葉不規(guī)則低密度影，伴水腫，攝取131I 增高灶，考慮PTC 腦轉移（對比新發(fā)改變，131I 濃集）；E、F：MRI 平掃，右側頂葉占位，呈長T1、稍長T2 信號，周邊見短T1 長T2 信號

圖3 各影響因素對疾病無進展生存率曲線比較。A：轉移灶大??；B：轉移灶部位；C：年齡；D：轉移是否攝取131I

表1 115例DTC 伴遠處轉移患者不同進展情況單因素分析（例）

表2 Cox 模型篩選危險因素及參數(shù)估計

3 討論

131I 治療 DTC 轉移灶的療效及影響因素有較多報道。研究顯示，療效與病灶攝取131I 程度、131I 在病灶中的滯留時間直接相關；病灶大小、轉移部位及患者年齡也是影響療效的因素[3]。DTC 遠處轉移患者需要接受長期 TSH 抑制治療并定期隨診。隨診過程中患者出現(xiàn)疾病進展，需要調整治療方案。本研究以轉移灶治療后最小值為觀察起點，疾病進展作為終點事件，即觀察疾病無進展生存期，探討疾病進展的影響因素。

本組患者平均隨訪（4.5±3.8）年，中位隨訪時間為3.5年。隨訪期間疾病進展37例（32.17%）。98例轉移灶攝取131I患者接受131I 治療+左甲狀腺素鈉片抑制治療，25例隨診過程中發(fā)現(xiàn)疾病進展；17例轉移灶不攝取131I患者行左甲狀腺素鈉片抑制治療，隨診觀察期間12例疾病進展。37例進展患者中，10例患者131I 治療過程中評估好轉（包括1例治愈患者），隨診觀察期間證實病灶進展，提示高?；颊呒词怪委熀筇崾竞棉D也應注意隨診監(jiān)控。隨診觀察37例疾病進展患者中，7例病灶增大，但血清 Tg 水平未見明顯改變，其中5例合并TgAb 增高，考慮TgAb 對Tg 測量的干擾；另外2例考慮可能Tg 構象改變或Tg釋放到血液機制障礙有關[4]；4例患者Tg 水平明顯升高，病灶大小變化不明顯（其中1例骨轉移影像學未見明顯病灶，攝取131I 增高），考慮Tg 水平變化與腫瘤大小變化并不完全一致[5]。本研究疾病進展比例較既往研究結果偏低，可能與本研究隨訪觀察時間較短，或與病理類型為低分化甲狀腺癌患者納入較少有關[6-7]。

本研究針對 DTC 遠處轉移患者年齡、病理學類型、131I Rx-WBS 顯像是否合并淋巴結轉移、轉移灶部位、轉移灶大小、轉移灶是否攝取131I 等6 項可能影響疾病無進展生存期的臨床特征進行單因素分析，log-rank檢驗分析結果表明患者年齡、轉移灶部位、轉移灶大小及轉移灶是否攝取131I 的無進展生存率差異有統(tǒng)計學意義。DTC 伴遠處轉移患者年齡越小、單純肺轉移、轉移灶越小及轉移灶攝取131I 的疾病無進展生存期長，預后較好。

針對上述 4 項因素進行 Cox 多因素風險回歸分析，排除了單因素分析結果中患者年齡及轉移灶大小因素，提示轉移灶部位及轉移灶是否攝取131I 是DTC患者遠處轉移的疾病進展獨立影響因素。既往有研究表明患者年齡及腫瘤大小是疾病預后的重要因素，患者年齡大、轉移灶體積大，則患者預后差[6,8]。既往研究多以患者死亡作為終點事件，本研究以疾病進展作為終點事件，故造成結論的差異。

單純肺轉移是影響疾病進展的獨立因素。本研究大部分遠處轉移患者發(fā)生肺轉移（82.61%），其中單純肺轉移63例。Cox 多因素風險回歸提示相對于單純肺轉移患者，DTC 伴肺外轉移降低了患者疾病無進展生存期，增加了疾病進展相對危險度。既往研究表明，DTC 肺轉移患者較其他部位轉移患者治療效果好，主要考慮肺部轉移灶對131I 的輻射敏感性較其他部位（如骨骼）轉移灶更高[9]。肺轉移攝取131I患者進行多次131I 治療可以獲得疾病緩解及無進展生存。盡管肺轉移灶攝取131I 比例（83.16%）低于骨轉移灶（95.56%），但單純肺轉移患者可以獲得更長的疾病無進展生存期，進一步提示轉移部位是影響疾病進展的重要因素。

轉移灶是否攝取131I 是影響疾病無進展生存率的獨立因素。本研究17例患者轉移灶未見明顯131I 攝取，接受 TSH 抑制治療，隨診觀察該組 12例患者（70.58%）發(fā)現(xiàn)疾病進展；98例轉移灶攝取131I，按照診療規(guī)范行131I 多次治療。25例（25.51%）隨診過程中發(fā)現(xiàn)疾病進展。Cox 多因素風險回歸分析提示DTC 遠處轉移灶攝取131I 可以增加患者疾病無進展生存期，降低疾病進展相對危險度，提示轉移灶攝取131I 的患者預后較好，但較Haq 等[10]報道的遠處轉移灶不攝碘是患者不良預后的獨立預測因素（HR=10.44）值偏低，可能原因是該研究主要分析DTC 遠處轉移的生存率，而本研究分析疾病無進展生存率。轉移灶攝取131I 是分化型甲狀腺癌的特性之一，轉移灶不攝取131I 大多提示腫瘤失分化或分化較差，疾病惡性程度較高，疾病進展較快。

本組患者隨診觀察中死亡 11例，4例與甲狀腺疾病無關，其中2例（均接受多次131I 治療）死于其他腫瘤（胰腺癌、肺癌各1例），2例死于其他原因。既往研究提示131I 治療可能增加繼發(fā)腫瘤的風險，且與131I 應用劑量有關[11]。本研究納入患者繼發(fā)腫瘤病例數(shù)較少，隨訪時間相對較短，131I 治療與繼發(fā)腫瘤是否有關尚需進一步研究。

總之，DTC 伴遠處轉移患者經(jīng)過規(guī)范的治療，多數(shù)可獲得較長的疾病無進展生存期，但應堅持隨訪監(jiān)控；DTC 伴遠處轉移患者轉移灶部位及轉移攝取131I情況是影響患者疾病進展的獨立因素。隨著對分化型甲狀腺癌分子病理學研究（如 BRAFV600E 突變、RET/PTC 重排）的深入，越來越多的治療靶點被發(fā)現(xiàn)，與之對應的分子靶向藥物開始進入臨床試驗階段，從而為治療提供了新的思路[12]。