楊杰 孫宇 陳崇民*

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110000 2.沈陽市骨科醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)是一種以骨質(zhì)量降低、骨的微結(jié)構(gòu)被破壞，使骨脆性增加、易發(fā)生骨折為主要特征的全身性骨疾病[1]。在臨床主要以慢性腰背部疼痛、骨折、畸形為表現(xiàn)形式[2]。流行病調(diào)查[3]顯示在我國(guó)中老年人中的發(fā)病率逐漸增高，治療率低，一旦骨折，不易愈合，后果嚴(yán)重。在病因?qū)W的研究中顯示，骨質(zhì)疏松可能與雌激素[4]、雄激素[5]、甲狀旁腺素[6]等多種激素及遺傳、細(xì)胞因子、營(yíng)養(yǎng)、物理因素、生活習(xí)慣息息相關(guān)[7-11]，而普遍又對(duì)骨質(zhì)疏松缺乏全面的認(rèn)識(shí)[12]，以至于不能及早的接受診斷與治療。目前臨床上對(duì)于骨質(zhì)疏松的患者，藥物治療比其他的治療方式更具有優(yōu)勢(shì)。骨肽注射劑(注射用骨肽，粉針劑；骨肽注射液，水針劑)是臨床上治療骨質(zhì)疏松的常用復(fù)方制劑之一，其含有多種肽類的骨代謝因子，具有治療骨質(zhì)疏松癥、促進(jìn)骨折愈合、抗炎、鎮(zhèn)痛作用[13-15]，近年來也被多用于治療骨性關(guān)節(jié)炎[16]。本文采用Meta分析，對(duì)骨肽注射液治療骨質(zhì)疏松的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)的有效性、不同部位骨密度值的變化進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“骨肽注射劑”“骨肽”“骨肽與骨質(zhì)疏松”為中文檢索詞，以“Primary Osteoporosis”“ Ossotide Injection for osteoporosis”“Ossotide for Injection”為英文檢索詞，構(gòu)建檢索式，系統(tǒng)地對(duì)CBM、CNKI、PubMed、Springer、Embase databases、Cochrane Library、中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)與分析網(wǎng)、會(huì)議論文、專利、維普、萬方等中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行主題、題名、關(guān)鍵詞檢索，并使用百度學(xué)術(shù)搜索引擎檢索相關(guān)資料。檢索任務(wù)由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行，保證檢索結(jié)果的全面性，防止漏檢。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型：以“骨肽注射劑”作為治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要干預(yù)措施，或僅以“骨肽注射劑”作為對(duì)照組的干預(yù)措施，并有完整的相關(guān)數(shù)據(jù)記錄，所有納入的病例均符合隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可無盲法干預(yù)，文獻(xiàn)納入選擇截止到2018年8月。

1.2.2研究對(duì)象：所有納入研究的患者均符合《中國(guó)人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)》[17]中骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入研究的患者均具有腰背部疼痛、全身疼痛、關(guān)節(jié)酸脹疼痛為主的臨床表現(xiàn)，并經(jīng)過骨科、康復(fù)等相關(guān)科室通過測(cè)量骨密度、骨礦物質(zhì)含量測(cè)定、X線掃描等檢查確診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松的患者。

1.2.3干預(yù)措施：觀察組(試驗(yàn)組、骨肽組)和對(duì)照組在基線一直的條件下，觀察組或單獨(dú)使用“骨肽注射劑”或在對(duì)照組干預(yù)(口服葡萄糖酸鈣、鈣爾奇D片、降鈣素針、碳酸鈣片、阿法骨化醇片、骨仙靈片、阿侖膦酸鈉、維生素D、理療等)的基礎(chǔ)上使用“骨肽注射劑”，觀察并比較在治療期后兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)變化，以及患者臨床癥狀表現(xiàn)。

1.2.4納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有納入的文獻(xiàn)均符合臨床RCT試驗(yàn)，可不使用盲法，文種限中英文;②納入研究的患者均符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn);③文獻(xiàn)總結(jié)并評(píng)價(jià)了骨肽注射劑與老年人骨質(zhì)疏松之間的關(guān)聯(lián);④納入文獻(xiàn)的患者平均年齡在60歲以上;⑤文獻(xiàn)中具有足夠的數(shù)據(jù)來支持評(píng)價(jià);⑥納入研究的患者均以全身疼痛、腰背疼痛、關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn)。

1.2.5排除標(biāo)準(zhǔn)：①非臨床RCT試驗(yàn)、基礎(chǔ)性研究，非中文、英文文獻(xiàn);②不符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn);③具有由骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折或因骨折后導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的文獻(xiàn);④具有嚴(yán)重的臟腑功能疾病;⑤長(zhǎng)期服用其他有關(guān)藥物治療;⑥干預(yù)措施非骨肽注射劑;⑦臨床綜述、臨床報(bào)道;⑧不以骨肽注射劑為主要干預(yù)措施。

1.2.6剔除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于已納入的文獻(xiàn)，仔細(xì)研讀復(fù)篩，若符合下列任意一條，則予以剔除：①納入文獻(xiàn)符合排除標(biāo)準(zhǔn)中的任意一條;②已納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道不全;③文獻(xiàn)內(nèi)容重復(fù);④合并其他疾病(如風(fēng)濕、骨折等)。

1.2.7結(jié)局指標(biāo)：主要比較觀察組和對(duì)照組的總有效率(總有效率=顯效率+有效率)以及比較治療前后不同部位的骨密度值(bone mineral density，BMD)來評(píng)價(jià)藥物的相關(guān)療效?？蓞⒄铡对l(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床診療指南》[18]、王瑋琦等[19]治療骨質(zhì)疏松的療效標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)均由兩名研究者依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入和排除。通過閱讀下載文獻(xiàn)的題名、摘要進(jìn)行初步篩查，排除與骨肽注射劑治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥無關(guān)的文獻(xiàn)，以第一作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、對(duì)照方法、治療部位、男女比例、樣本例數(shù)、觀察指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等作為提取內(nèi)容，信息不全的文獻(xiàn)可以聯(lián)系作者獲取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取后交叉核對(duì)內(nèi)容，用Office系列中的Excel制作保存，若有分歧，尋求老師或相關(guān)專家作為第三方協(xié)助。對(duì)于入選文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)選用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)評(píng)分法[20-21]，該評(píng)分包括了3個(gè)方面8個(gè)項(xiàng)目：研究人群的選擇(4項(xiàng))、組間可比性的選擇(1項(xiàng))、暴露因素的測(cè)量(3項(xiàng))，除組間可比性為2顆星以外，其余每項(xiàng)均為1顆星，7顆以上為高質(zhì)量，4～6顆為中等質(zhì)量，0～3顆為低質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.3、Stata/IC 15.0、R語言進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行Q檢驗(yàn)(α=0.1)，計(jì)算統(tǒng)計(jì)量P和I2。當(dāng)P>0.1說明無異質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型；P<0.1說明存在明顯異質(zhì)性，用I2來評(píng)價(jià)其異質(zhì)性大小，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，進(jìn)行描述性分析。另可采用下列方法來解決異質(zhì)性：①嚴(yán)格按照P-I-C-O進(jìn)行納入研究;②對(duì)于分類變量可進(jìn)行亞組分析，對(duì)于連續(xù)變量進(jìn)行Meta回歸分析;③使用敏感性分析、Begg’s秩相關(guān)或Egger線性相關(guān)尋找異質(zhì)性來源的文獻(xiàn)[22];④計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量(不推薦);⑤選用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料使用優(yōu)勢(shì)比(OR)、風(fēng)險(xiǎn)比(RR)以及95%置信區(qū)間(95%CI)作分析；計(jì)量資料使用加權(quán)均數(shù)差(WMD)、標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD)、95%置信區(qū)間(95%CI)作分析。使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析[23]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

參照檢索策略在各個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)，通過閱讀初步篩查出中文文獻(xiàn)696篇，英文文獻(xiàn)3篇;再通過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)初步納入39篇中文文獻(xiàn)，英文0篇；再次精讀文獻(xiàn)最終納入文獻(xiàn)20篇[24-43]，文獻(xiàn)來源及研究地點(diǎn)均為中國(guó)。文獻(xiàn)納入流程(見圖1)。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖Fig.1 The flow chart of the incorporate documents

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

最終納入的20篇文獻(xiàn)中，受試者共2 230例，觀察組1 127例，對(duì)照組1 103例，文獻(xiàn)具有一致性。其中核心期刊5篇[25, 27, 36-37, 40]，6篇[27-30, 39, 43]提到隨機(jī)方法，1篇[42]使用單盲的方法，1篇[39]碩士學(xué)位論文，16篇[24-26, 28-29, 31, 33-38, 40-43]文獻(xiàn)總結(jié)了總有效率，10篇[24, 27-28, 30, 32, 34, 36, 38-40]測(cè)定了腰椎骨密度，6篇[28, 30, 32, 34, 36, 38]測(cè)定了髖關(guān)節(jié)骨密度，6篇[25, 27-28, 35, 38, 40]提到藥物不良反應(yīng)，1篇[35]測(cè)定的BMD值缺失，其余未有不完整數(shù)據(jù)報(bào)告(見圖2)。

圖2 納入文獻(xiàn)特征圖Fig.2 Characteristic chart of incorporated documents

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[44], 從以下7個(gè)方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列產(chǎn)生是否充分; ②是否隱藏分配; ③是否采用盲法干預(yù); ④是否采用盲法評(píng)估；⑤是否有選擇性報(bào)告；⑥是否有發(fā)表偏倚；⑦是否有其他偏倚(見圖3)。另采取NOS評(píng)分對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)(見圖4)。

2.4 結(jié)局指標(biāo)分析

2.4.1總有效率的分析結(jié)果：納入文獻(xiàn)中有16篇文獻(xiàn)進(jìn)行了總有效率統(tǒng)計(jì)(見圖5)。圖中分析顯示Chi2=16.98，I2=12%，P=0.32>0.1，提示所納入文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并進(jìn)行效應(yīng)量合并，OR=6.17，95%CI[4.74，8.04]，P<0.00001，結(jié)果顯示其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)值后，觀察組總有效率為90.36 %，明顯大于對(duì)照組的64.42 %。以Stata 15.0軟件做總有效率累積變量分析可以看出，以年代作為累積變量，結(jié)果顯示，對(duì)于骨肽注射劑治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的數(shù)據(jù)分布總體趨于對(duì)稱，但Meta結(jié)果并不穩(wěn)定。在2014年的2項(xiàng)病例研究中，其結(jié)果相對(duì)較為穩(wěn)定，總體上表明使用骨肽治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥需要進(jìn)一步做臨床研究(見圖6)。

圖3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Fig.3 Risk assessment chart

圖4 NOS評(píng)分圖Fig.4 NOS score map

圖5 森林圖-總有效率Fig.5 Forest map-total efficiency

圖6 總有效率累積變量分析Fig.6 Cumulative variable analysis of total efficiency

2.4.2腰椎骨密度的分析結(jié)果：納入的文獻(xiàn)中有10篇文獻(xiàn)進(jìn)行了腰椎骨密度的測(cè)定(見圖7)，對(duì)其進(jìn)行定量分析圖中分析顯示，Chi2=5.65，I2=0%，P=0.77>0.1，說明所納入的文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，考慮到各文獻(xiàn)中采取的測(cè)量腰椎骨密度的設(shè)備及測(cè)量誤差，故結(jié)果采用合并效應(yīng)量SMD(標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差)表示，SMD=0.04，95%CI[-0.09,0.18]，Z=0.63，P=0.53>0.05。結(jié)果顯示，10篇文獻(xiàn)中所納入的觀察組(n=440)和對(duì)照組(n=436)，兩組患者在治療前腰椎骨密度上統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異，具有可比性。治療后腰椎骨密度的測(cè)定(見圖8)，圖中分析顯示，Chi2=38.15，I2=76%，P=0.003，納入的文獻(xiàn)具有較大的異質(zhì)性，針對(duì)此異質(zhì)性對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析。

2.4.2.1亞組分析及敏感性分析：通過“剪補(bǔ)方法”對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析(圖9)；對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型敏感性分析(圖10)；進(jìn)行Galbraith異質(zhì)性檢驗(yàn)分析(圖11)，結(jié)果顯示，有兩篇文獻(xiàn)[24, 39]與其余文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，精讀出現(xiàn)異質(zhì)性的全文，并未尋及可進(jìn)行亞組分類的變量，故繼續(xù)對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta回歸分析尋找異質(zhì)性來源。

2.4.2.2Meta回歸分析：考慮到可能影響結(jié)果的因素有治療期(A)、平均年齡(B)、每篇文獻(xiàn)的樣本總量(C)及不同廠家和骨肽粉針劑與水針劑的換算單位可能不同，故不作為納入?yún)f(xié)變量(A、B、C)進(jìn)行Meta回歸分析，分析結(jié)果(見圖12～ 14)。對(duì)Meta回歸結(jié)果進(jìn)行Permute(蒙特卡羅法)運(yùn)算校正(Permutations=5000)，綜上結(jié)果顯示， ES a，t=1.99，P>|t|=0.093<0.1(調(diào)整α=0.1)；運(yùn)算校正后P=0.076<0.1，說明協(xié)變量a對(duì)回歸方程的擬合影響最大，協(xié)變量a可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要因素，也就是說治療期是影響治療后腰椎骨密度的主要原因，但對(duì)比其他納入文獻(xiàn)而言，治療期并不能作為分組因素，需要樣本量更大、治療天數(shù)多樣化的RCT臨床試驗(yàn)才能確定。另外，根據(jù)亞組分析結(jié)果(圖9)雖然所納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較高，但是根據(jù)“剪補(bǔ)”分組的方法，分出亞組1和亞組2，亞組1中Chi2=7.82，df=7(P=0.35>0.1)I2=10%，P=0.001<0.05；亞組2中Chi2=2.18，df=1(P=0.14>0.1)I2=54%，P<0.00001，仍可說明治療后2個(gè)亞組的觀察組和對(duì)照組之間相比，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)值后利用變異系數(shù)CV%(變異度越小說明結(jié)果越趨于穩(wěn)定)來比較治療后觀察組和對(duì)照組的差異程度，亞組1結(jié)果顯示觀察組CV%=14.78%<對(duì)照組CV%=15.47%；亞組2結(jié)果顯示觀察組CV%=8.84%<對(duì)照組CV%=9.62%，說明觀察組的效果穩(wěn)定性要優(yōu)于對(duì)照組。

圖7 森林圖(治療前腰椎骨密度)Fig.7 Forest map (bone mineral density of the lumbar spine before the treatment)

圖8 森林圖(治療后腰椎骨密度)Fig.8 Forest map (bone mineral density of the lumbar spine after the treatment)

圖11 Galbraith異質(zhì)性檢驗(yàn)分析Fig.11 Galbraith heterogeneity analysis

圖12 Meta回歸分析圖Fig.12 Meta regression analysis chart

圖13 Meta回歸結(jié)果Fig.13 Meta regression results

圖14 Permute運(yùn)算校正Fig.14 Operational correction of permute

2.4.3髖部骨密度的分析結(jié)果：納入的文獻(xiàn)中有6篇進(jìn)行了髖部骨密度測(cè)定(見圖15)，進(jìn)行定量分析后，圖中顯示，Chi2=1.30，I2=0%，P=0.94>0.1，表明具有同質(zhì)性，仍采用合并效應(yīng)量SMD=-0.01，95%CI[-0.17,0.15]，Z=0.15，P=0.88>0.05，說明6篇文獻(xiàn)中的觀察組(n=299)與對(duì)照組(n=299)，兩組患者在治療前髖部骨密度上具有可比性，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示無差異。治療后髖部骨密度情況(見圖16)，Chi2=4.31，I2=0%，P=0.51>0.1，具有同質(zhì)性；合并效應(yīng)量SMD=0.18，95%CI[0.02,0.34]，Z=2.20，P=0.03<0.05，說明兩組患者在治療后髖部骨密度上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并效應(yīng)值后顯示觀察組CV %=19.36 %<對(duì)照組CV %=20.7 %，說明觀察組的效果穩(wěn)定性要優(yōu)于對(duì)照組。

2.4.4不良反應(yīng)分析結(jié)果：在納入的20篇文獻(xiàn)中，共有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，由于部分文獻(xiàn)對(duì)照組不良反應(yīng)例數(shù)報(bào)道不詳，故未做Meta分析。許鵬等[27]報(bào)道在觀察組30例患者中有2例患者出現(xiàn)一過性皮疹，對(duì)癥處理后緩解；趙剛等[40]報(bào)道在觀察組35例患者中有1例出現(xiàn)低度過熱現(xiàn)象，經(jīng)減慢輸液速度，靜脈滴注地塞米松5 mg后，癥狀緩解；楊大鵬[38]報(bào)道在觀察組48例患者中有1例出現(xiàn)注射部位疼痛，未提及如何處理；孫燕等[28]報(bào)道在觀察組60例患者中出現(xiàn)2例肝功能異常、3例發(fā)熱、3例皮疹，未提及如何處理；廖化波等[25]在觀察組250例患者中出現(xiàn)2例便秘、4例頭昏、8例惡心、3例皮疹，觀察組(6.8 %)不良反應(yīng)率低于對(duì)照組(40 %)，但未提及不良反應(yīng)如何處理；1篇[34]文獻(xiàn)未收集到不良反應(yīng)反饋，其余文獻(xiàn)均未提及不良反應(yīng)。綜上所述，骨肽注射劑的臨床安全性較高，適用于治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松。

2.5 發(fā)表偏倚

分析觀察組和對(duì)照組總有效率在治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的發(fā)表偏倚上，納入文獻(xiàn)的分布基本對(duì)稱(見圖17～ 20)。其Begg’s檢驗(yàn)中Pr>|Z|=0.418提示不存在明顯的偏倚情況；Egger檢驗(yàn)中slope(斜率)P>|t|=0.002，bias(偏倚)P>|t|=0.208>0.1說明納入的文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

本次Meta分析主要針對(duì)骨肽注射劑治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的總有效率、腰椎骨密度、髖部骨密度進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，分析患者的治療周期，可以發(fā)現(xiàn)所納入的文獻(xiàn)中患者的治療周期各不相同(15～180 d)?；谠墨I(xiàn)的數(shù)據(jù)并分析，可以看出在15～30 d應(yīng)用骨肽注射劑可以有效改善患者因骨質(zhì)疏松而引起的不適癥狀，使患者VAS痛覺評(píng)分減低、NRS數(shù)字分級(jí)評(píng)分減低、骨痛評(píng)分減低等；另一方面，鑒于骨密度是一個(gè)長(zhǎng)期的緩慢變化過程[45]，可能是因?yàn)榛颊邔?duì)骨肽注射劑的敏感性不同，或者由于對(duì)照或其他基礎(chǔ)藥物作用，亦或是倫理學(xué)因素使觀察組和對(duì)照組不能單純使用治療劑和安慰劑，導(dǎo)致最后文獻(xiàn)報(bào)道其治療期30～180 d不等，故根據(jù)納入文獻(xiàn)的報(bào)道以及本次Meta分析結(jié)果，可初步認(rèn)為在使用骨肽注射劑治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥時(shí)，患者骨密度可能在(69±18.69)d時(shí)出現(xiàn)骨密度的改變；所納入的文獻(xiàn)中還有一些其他的指標(biāo)，如不同部位骨礦物質(zhì)濃度、骨代謝指標(biāo)BAP、血清學(xué)的各種促進(jìn)或抑制骨質(zhì)活動(dòng)的因子、尿DPD的測(cè)定以及用藥后不良反應(yīng)報(bào)道、治療期結(jié)束后的隨訪期限等，對(duì)于上述指標(biāo)各文獻(xiàn)報(bào)道指標(biāo)參差不齊，不能納入作Meta分析來輔助評(píng)價(jià)骨肽注射劑的治療效果。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥作為臨床常見的全身骨代謝障礙疾病之一[46]，其發(fā)病隱匿，往往在其引起全身疼痛、骨折等并發(fā)癥時(shí)才會(huì)被發(fā)現(xiàn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)骨質(zhì)疏松患者的患病率在6.6%～19.3%，平均13%[47]，發(fā)病率逐年增高，越來越受到更多人的重視。治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的方法也是多種多樣，大體上可分為針灸治療[48]、中藥治療[49]、物理治療[50]、西藥治療[51]、中西醫(yī)結(jié)合治療[52]等。骨肽注射液是一種復(fù)方制劑，含有鈣、磷、無機(jī)鹽、氨基酸等多種微量物質(zhì)[53]，可以使成骨細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)骨代謝，并促進(jìn)新骨生成，也可以使TGF-β1表達(dá)含量增高誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞多向分化[54-55]。作為注射劑可不經(jīng)過肝臟及消化系統(tǒng)直接進(jìn)入身體組織血管，不受到消化液的影響，有效減輕口服藥物帶來的胃腸道刺激癥狀，但也有應(yīng)激性大、導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂等局限性。近年來，使用骨肽注射劑治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松的臨床研究報(bào)道逐漸增加，但其研究樣本量均不大，組間差異也較大，仍缺乏高質(zhì)量、全面指標(biāo)測(cè)定、大樣本、多中心的臨床RCT試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，使研究結(jié)論更加全面可靠。

4 總結(jié)與展望

圖17 觀察組與對(duì)照組總有效率漏斗圖Fig.17 Funnel chart of total effective rate in observation group and treatment group

圖18 觀察組與對(duì)照組總有效率Egger檢驗(yàn)Fig.18 Egger test of total effective rate in observation group and treatment group

圖19 觀察組與對(duì)照組總有效率Egger檢驗(yàn)Fig.19 Egger test of total effective rate in observation group and treatment group

圖20 觀察組與對(duì)照組總有效率Begg’s檢驗(yàn)Fig.20 Begg’s test of total effective rate in observation group and treatment group

本研究納入的20篇文獻(xiàn)中，缺少外文文獻(xiàn)，可能造成選擇偏倚。納入的研究中均采用隨機(jī)對(duì)照的方法，1篇采用盲法，5篇提到隨訪，每篇文獻(xiàn)納入的樣本量較少，測(cè)量次數(shù)較少，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量不高。從本次的Meta分析結(jié)果來看，骨肽注射劑可以作為用于臨床治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首選藥物，但在臨床隨機(jī)分組、盲法實(shí)施、病例樣本數(shù)、各部位骨密度的含量、其他骨代謝指標(biāo)、隨訪情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況方面的報(bào)道需進(jìn)一步加強(qiáng)，盡可能做到全面報(bào)道，為臨床用藥和循證醫(yī)學(xué)提供可靠的依據(jù)。