倪旭青，汪煒健

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，溫州 325600)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是患者手術(shù)后發(fā)生的一種與認(rèn)知功能改變有關(guān)的并發(fā)癥。主要表現(xiàn)為患者記憶力衰退、注意力下降、社會適應(yīng)力減退等。研究顯示，老年患者非心臟手術(shù)后2～10 d認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為20%甚至接近40%[1]。POCD的發(fā)生對于患者的恢復(fù)造成嚴(yán)重不良影響，增加患者死亡率，影響患者康復(fù)，延長住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用[2]。氟比洛芬酯是一種非甾體類抗炎藥，可非選擇性抑制環(huán)氧化酶活性，抑制前列腺素及炎癥因子的分泌。2016年6月—2017年6月筆者研究氟比洛芬酯對老年患者腹腔鏡膽囊術(shù)后POCD的影響，為臨床麻醉提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇本院行擇期腹腔鏡膽囊切除手術(shù)患者80例，年齡≥60歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級低于Ⅱ級，體質(zhì)量45～70 kg。經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為氟比洛芬酯組和對照組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者術(shù)前可配合完成簡易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)測試，并評分≥27分，無其他相關(guān)嚴(yán)重疾病及過敏史，術(shù)前均未使用相關(guān)非甾體類抗炎藥。手術(shù)過程中無輸血，手術(shù)時(shí)間≤2 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有肝腎功能不全者，無法和醫(yī)師進(jìn)行有效溝通，拒絕做調(diào)查者，術(shù)中有嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者，術(shù)中腹腔鏡無法完成而中轉(zhuǎn)開腹者。術(shù)后均無明顯不良反應(yīng)。氟比洛芬酯組男20例，女20例，年齡(66±6)歲，受教育時(shí)間(5±3)年，體質(zhì)量(59±9)kg；對照組男22例，女18例，年齡(67±6)歲，受教育時(shí)間(5±4)年，體質(zhì)量(58±10)kg，兩組患者一般資料比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2麻醉方法 入手術(shù)室后開放外周靜脈，輸注乳酸林格液，常規(guī)監(jiān)測血壓、心率、脈搏血氧飽和度和心電圖。氟比洛芬酯組靜脈注射氟比洛芬酯注射液(北京泰德制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041508，規(guī)格：5 mL：50 mg)50 mg，對照組靜脈注射脂肪乳劑5 mL。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射依托咪酯0.2～0.3 mg·kg-1，舒芬太尼0.4～0.6 μg·kg-1，順苯磺酸阿曲庫銨0.15～0.2 mg·kg-1。全麻誘導(dǎo)后連接麻醉呼吸機(jī)，調(diào)整呼吸通氣參數(shù)，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)4.655～5.985 kPa。術(shù)中微泵持續(xù)輸注丙泊酚2～4 mg·kg-1·min-1、瑞芬太尼0.15～0.25 μg·kg-1·min-1維持麻醉，維持術(shù)中血壓、心率在基礎(chǔ)值±20%，腦電雙頻指數(shù)(BIS)45～55。麻醉結(jié)束后12 h，氟比洛芬酯組再次給予氟比洛芬酯50 mg，對照組給予等量脂肪乳劑。

1.3觀察指標(biāo) 分別于術(shù)前24 h、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h對兩組患者行MMSE評分，測試由經(jīng)過培訓(xùn)的不參與麻醉的專職人員進(jìn)行評分。分別于術(shù)畢即刻及術(shù)后6，12，24，48和72 h對兩組患者行VAS評分，測試由經(jīng)過培訓(xùn)的不參與麻醉的專職人員進(jìn)行評分。

分別于給藥前(t0)、術(shù)畢即刻(t1)、術(shù)后12 h(t2)和術(shù)后24 h(t3)抽取靜脈血樣3 mL，室溫靜置2 h，3000 r·min-1(有效離心半徑10 cm)離心10 min，收集血清置于-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測血清中白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平。

2 結(jié)果

2.1不同時(shí)點(diǎn)VAS評分比較 與對照組比較，氟比洛芬酯組患者術(shù)畢即刻，術(shù)后6，12，24和48 h，VAS評分均較低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

2.2MMSE評分和POCD比較 與術(shù)前24 h比較，兩組患者術(shù)后24 h MMSE評分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，氟比洛芬酯組術(shù)后24 h MMSE評分較高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；氟比洛芬酯組術(shù)后72 h內(nèi)POCD的發(fā)生率為15.0%，對照組為28.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.38，P<0.05)，見表2。

2.3不同時(shí)點(diǎn)血清炎癥因子比較 與對照組比較，氟比洛芬酯組t1- t3時(shí)點(diǎn)IL-6濃度較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，氟比洛芬酯組t1、t2時(shí)點(diǎn)TNF-α濃度較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 討論

POCD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，年齡、手術(shù)類型、麻醉方法和麻醉藥物、圍手術(shù)期低血壓、術(shù)后疼痛等都是危險(xiǎn)因素[3]。盡管腹腔鏡膽囊手術(shù)作為一種微創(chuàng)手術(shù)，能夠避免開腹手術(shù)創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢的不足，但腹腔鏡手術(shù)也會牽拉內(nèi)臟組織，可引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)，具體表現(xiàn)為術(shù)后疼痛、認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥。

表1 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)VAS評分比較

組別術(shù)畢即刻6 h12 h24 h48 h72 h對照組3.6±1.03.8±0.84.6±0.93.6±0.72.6±0.61.3±0.5氟比洛芬酯組1.6±0.42.0±0.62.2±0.71.9±0.61.6±0.51.2±0.5t3.862.435.082.712.120.32P<0.010.02<0.010.010.040.78

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MMSE評分比較

組別術(shù)前24 h術(shù)后24 h術(shù)后72 h對照組28.4±1.423.2±1.6?127.2±2.0氟比洛芬酯組28.6±1.426.0±1.8?1?227.8±1.8

與本組術(shù)前24 h比較，t值分別為2.87，2.28，*1P<0.05；與對照組比較，t值為2.69，*2P<0.05

Compared with the same group 24 h before operation,t=2.87,2.28，*1P<0.05;Compared with control group,t=2.69，*2P<0.05

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血清IL-6和TNF-α濃度比較

組別與時(shí)間IL-6TNF-α對照組 t014.3±5.710.9±3.1 t165.0±9.218.9±4.5 t278.5±11.220.3±4.9 t363.8±7.313.1±4.1氟比洛芬酯組 t014.5±5.511.0±3.2 t129.3±6.2?113.0±3.1?1 t232.8±8.0?114.5±4.4?1 t330.7±7.1?111.7±3.6

與對照組比較，t=21.08，34.82，18.45，7.54，5.91，*1P<0.05

Compared with control group，t=21.08，34.82，18.45，7.54，5.91，*1P<0.05

術(shù)中及術(shù)后疼痛管理對術(shù)后恢復(fù)和預(yù)后都有重要的影響，這在目前提倡的快速康復(fù)外科尤為重要。術(shù)后疼痛可引起患者嚴(yán)重不適，甚至影響患者術(shù)后恢復(fù)，影響傷口愈合[4]。氟比洛芬酯是一種非選擇性的NSAIDs，主要通過水解后形成的氟比洛芬抑制前列腺素合成及阻斷受傷部位的痛覺向脊髓的傳導(dǎo)，其也具有激活阿片神經(jīng)肽系統(tǒng)的作用，通過中樞及外周作用機(jī)制，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)及組織水腫，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用[5]。本研究全麻誘導(dǎo)前及術(shù)后12 h各給予一次氟比洛芬酯50 mg，氟比洛芬酯組術(shù)后48 h內(nèi)靜息VAS評分明顯低于對照組，且與術(shù)后MMSE評分及POCD的發(fā)生率有的相關(guān)性。

IL-6作為重要的炎癥遞質(zhì)具有多樣效應(yīng)，高濃度可以使神經(jīng)細(xì)胞突觸形成或神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)受影響，正常濃度對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)有重要作用。PENG等[6]對13個(gè)研究POCD與外周血炎癥標(biāo)記濃度的實(shí)驗(yàn)做薈萃分析，分析發(fā)現(xiàn)POCD與IL-6濃度呈正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，手術(shù)可引起外周和中樞TNF-α mRNA和蛋白表達(dá)水平增高，使動(dòng)物的認(rèn)知功能受到損傷，外周使用TNF-α受體拮抗劑可以改善術(shù)后小鼠的認(rèn)知功能[7]。另有研究證明，外周炎癥因子可通過直接或間接途徑引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，當(dāng)發(fā)生過度的中樞炎癥反應(yīng)時(shí)，能造成學(xué)習(xí)記憶功能受損，引起認(rèn)知功能障礙[8]。本研究結(jié)果顯示，氟比洛芬酯組血清IL-6和TNF-α的濃度均與對照組降低，并與MMSE評分及POCD的發(fā)生率有相關(guān)性，提示氟比洛芬酯通過抗炎作用降低外周炎癥因子水平，進(jìn)而減少老年患者POCD的發(fā)生率。KONG等[9]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，非甾體類抗炎藥能顯著降低大鼠外周和海馬炎癥因子水平，提高術(shù)后大鼠行為學(xué)測試結(jié)果，改善術(shù)后動(dòng)物認(rèn)知功能。李瓊燦等[10]臨床研究表明氟比洛芬酯能有效透過血-腦屏障并減少機(jī)體炎癥反應(yīng)，減輕老年骨科患者POCD的發(fā)生率。

綜上所述，氟比洛芬酯可降低老年患者腹腔鏡膽囊切除手術(shù)后POCD的發(fā)生，其機(jī)制可能與降低術(shù)后疼痛及抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)，這在目前提倡的快速康復(fù)外科中具有積極意義。