程海泉 瞿 航 王瓊瑾 王 丹 劉菲滌 杜 芳

正常性發(fā)育是由下丘腦分泌釋放促性腺激素釋放激素開始，受下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控的連續(xù)的過程。在發(fā)育年齡之前提早出現(xiàn)第二性征即為性早熟，近年世界各地性發(fā)育年齡呈提早趨勢，性早熟發(fā)病率呈上升趨勢。性早熟的年齡界定為男孩9歲前、女孩8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，根據(jù)機(jī)制不同又分為中樞性性早熟和外周性性早熟。ICPP是指非顱內(nèi)病變引起的中樞性性早熟，本質(zhì)是下丘腦-垂體-性 腺 軸（hypothalamus-pituitary-gonadal axis，HPGA）的提前發(fā)動，激活的下丘腦抬高患兒體內(nèi)性激素水平。大腦具有可塑性，而兒童時期是神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵敏感時期，高性激素水平可能對ICPP患兒腦的發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響[1]。本研究利用基于表面的形態(tài)學(xué)分析法，嘗試從形態(tài)學(xué)上對ICPP兒童腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，對ICPP女童不同腦區(qū)皮質(zhì)厚度差異進(jìn)行探討，旨在為理解性早熟兒童腦發(fā)育的特點及變化提供幫助。

方 法

1.臨床資料

研究收集2017年10月至2018年2月在揚州大學(xué)附屬醫(yī)院就診的ICPP女童20例，年齡6～9歲，平均（7.70±1.49）歲。另選取年齡與性別匹配的對照組20例，年齡6～10歲，平均年齡（8.35±1.87）歲。人口學(xué)統(tǒng)計學(xué)資料見表1。

表1 ICPP組與對照組的人口學(xué)資料

所有受試者均以乳房發(fā)育、月經(jīng)初潮等第二性腺發(fā)育的臨床表現(xiàn)首診，臨床完善骨齡、性腺發(fā)育超聲評估、促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗、血生化等指標(biāo)檢查，見表2。所有受試女童均右利手，排除神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變及腦外傷或手術(shù)史，精神疾病或精神活性藥物服用史，排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病智力發(fā)育遲滯及神經(jīng)變性疾??；年齡下限≥6歲；家長與患兒溝通能力正常，所有受試者經(jīng)監(jiān)護(hù)人知情同意后進(jìn)行MRI掃描，并于掃描前接受心理安慰。

ICPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：符合中樞性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)。①第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，以出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)（TannerⅡ期）為首發(fā)表現(xiàn)；或月經(jīng)初潮提前。②線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。③骨齡超前：骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上。④性腺發(fā)育：B超發(fā)現(xiàn)卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個直徑＞4 mm的卵泡。⑤HPGA功能啟動，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。ICPP組臨床指標(biāo)見表2。

表2 2ICPP組臨床指標(biāo)

2.MRI檢查方法

圖像采集使用GE750W 3.0T 磁共振掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)二十四通道頭顱磁共振線圈。常規(guī)三個正交標(biāo)準(zhǔn)位定位，行快速自旋回波序列獲取被試矢狀位結(jié)構(gòu)像。掃描參數(shù)：TR=800ms，TE=11.2ms，翻轉(zhuǎn)角（FLA）=90°，層數(shù)344，厚度1.0mm，間隔=0，F(xiàn)OV=25.6×19.2，矩陣 256×256，NEX=1。被試仰臥位頭先進(jìn)并佩戴靜音耳塞，固定頭部，掃描時間316秒，獲取圖像344幅。

3.圖像分析

所有MR圖像數(shù)據(jù)全部在基于MATLAB 8.2（R2013b， The MathWorks， Inc，3 Apple Hill Drive Natick， MA 01760-2098）平臺采用SPM12（Statistical Parametric Mapping 12，SPM12，http：//www.fl.ion.ucl.ac.uk/spm/） 的 CAT12（Computational Anatomy Toolbox 12） 工 具包 (http：//dbm.neuro.uni-jena.de/cat12/) 進(jìn)行預(yù)處理。大致流程為：①目標(biāo)數(shù)據(jù)準(zhǔn)備：借助 MRIcron(http：//www.cabiatl.com/mricro/mricron)將原始DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為3D NIfTI（.nii）格式。②配準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化：根據(jù) SPM12 中的組織概率圖譜 (tissue probability mapping， TPM)及 ICBM152(international consortium for brain mapping 152) 空間模板進(jìn)行DARTEL配準(zhǔn)；③分割：將配準(zhǔn)后的圖像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液，對分割后的灰質(zhì)圖像進(jìn)行校正，并評估部分容積效應(yīng)及去除圖像噪聲、不均一性；④評估皮質(zhì)厚度及中央表面的重建：應(yīng)用基于投射的皮質(zhì)厚度測量法（projectionbased thickness， PBT）評估左、右皮質(zhì)厚度并重建皮質(zhì)中央表面，對皮質(zhì)拓?fù)涑C正對畸變進(jìn)行切割或補(bǔ)全，進(jìn)行皮質(zhì)球面映射、球面配準(zhǔn)將深部腦溝膨脹提升至球形表面；⑤圖像質(zhì)量控制：檢查圖像的一致性；⑥平滑：采用15mm半高全寬高斯核（FWHM）對圖像進(jìn)行平滑。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

基于廣義線性模型理論，采用SPM12 中統(tǒng)計模塊，年齡為變量，進(jìn)行雙樣本t檢驗分析，多重比較校正采用置換檢驗5000次，無閾限的團(tuán)塊增強(qiáng)處理(threshold-free cluster enhancement，TFCE)校正（體素水平P＜0.001，校正后P＜0.05）。

圖1 ICPP組皮質(zhì)改變腦區(qū)。A.ICPP組在右側(cè)半球枕外側(cè)回及梭狀回較NC組皮質(zhì)增厚；B.ICPP組在左側(cè)半球顳上回、顳中回、顳下回及顳上溝兩側(cè)區(qū)域較NC組皮質(zhì)減??；C.ICPP組在左側(cè)大腦頂上小葉及頂下小葉NC組皮質(zhì)增厚。

使用SPSS18.0統(tǒng)計分析軟件對人口學(xué)統(tǒng)計學(xué)資料及ICPP臨床指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料均采用±s表示，采用兩獨立樣本t 檢驗進(jìn)行兩組間年齡差異比較。

結(jié) 果

ICPP組與正常對照組皮質(zhì)厚度比較見表3、圖1。結(jié)果示，ICPP組在右側(cè)半球枕外側(cè)回及梭狀回較對照組皮質(zhì)增厚；ICPP組在左側(cè)半球顳上回、顳中回、顳下回及顳上溝兩側(cè)區(qū)域較對照組皮質(zhì)減?。籌CPP組在左側(cè)大腦半球頂上小葉及頂下小葉較對照組皮質(zhì)增厚。

討 論

ICPP是提前激活的下丘腦-垂體-性腺軸導(dǎo)致的促性腺激素依賴性性早熟，標(biāo)志著青春期的提前到來。性早熟兒童最終身高、體重、骨齡等一般發(fā)育指標(biāo)滯后明顯，說明雖然性早熟兒童發(fā)育相對提前，但由于生長周期縮短，導(dǎo)致ICPP兒童的發(fā)育存在異常。同時，過早的生理發(fā)育也有可能導(dǎo)致兒童的認(rèn)知和社會心理問題，包括抑郁、焦慮、自我認(rèn)知概念低下等。既往有學(xué)者針對發(fā)育階段兒童的功能與結(jié)構(gòu)發(fā)育情況進(jìn)行了研究，有關(guān)性早熟兒童神經(jīng)發(fā)育的研究文獻(xiàn)鮮有報道，然而有證據(jù)顯示，雌激素水平可能影響兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[3]。

表3 ICPP組皮質(zhì)改變腦區(qū)

本研究中大部分有意義腦區(qū)在Brodmann分區(qū)中參與視覺、聽覺關(guān)聯(lián)加工及空間認(rèn)知處理，提示性早熟對視聽覺功能腦區(qū)的發(fā)育可能存在影響。Herting等[4]對青春期皮質(zhì)發(fā)育模式進(jìn)行了一項為期2年縱向研究，分析了性別及Tanner分期對皮質(zhì)發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)較高水平的雌二醇（estradiol，E2）會導(dǎo)致左側(cè)顳中回的皮質(zhì)減薄速率的加快。動物資料顯示高水平E2抑制皮質(zhì)髓鞘形成的作用[5]對視覺皮質(zhì)細(xì)胞凋亡影響明顯[6]。本研究也發(fā)現(xiàn)了ICPP左側(cè)顳中回皮質(zhì)厚度的減薄，并且范圍更廣，這可能是因為ICPP女童較高的E2水平導(dǎo)致的，并且擴(kuò)大了顳葉皮質(zhì)減薄的范圍。另外Herting等的研究結(jié)果也顯示Tanner分期與左楔葉的皮質(zhì)厚度呈正相關(guān)，并且Tanner分期越高，右側(cè)額上回及顳上回的皮質(zhì)減薄越少。我們考慮ICPP女童中廣泛存在的與視覺處理有關(guān)腦區(qū)的皮質(zhì)增厚與ICPP女童較高的Tanner分期有關(guān)。Brouwer等[7]在研究和討論中指出，更高的雌二醇水平與較低的灰質(zhì)密度、灰質(zhì)體積有關(guān)。皮質(zhì)灰質(zhì)密度降低是一個貫穿童年和青春期的過程，與視覺和運動技能等基本功能相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域比與高級功能相關(guān)的區(qū)域更早成熟[8]。他們應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)分析法（voxel based morphometry，VBM）對9～12歲雙胞胎的成長發(fā)育與性激素水平進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在女孩中較高水平的E2水平與額葉和頂葉區(qū)域較低的灰質(zhì)密度有關(guān)，促卵泡激素水平則與其他灰質(zhì)密度變化正相關(guān)，說明ICPP女童的腦發(fā)育可能受多種因素的相互作用。

包弘揚等[9]采集了60例不同類型性早熟女童靜息態(tài)磁共振圖像，通過計算ReHo值發(fā)現(xiàn)大量功能異常腦區(qū)說明ICPP可能存在更多潛在的特殊改變。Karten等[10]發(fā)現(xiàn)枕外側(cè)回參與了視覺雙穩(wěn)態(tài)雙向調(diào)節(jié)機(jī)制中默認(rèn)模式與額頂網(wǎng)絡(luò)的耦合過程，說明這一區(qū)域不僅具有視覺處理功能可能還參與了視覺通路的形成。Li等[11]發(fā)現(xiàn)顳葉在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中有所參與，提示右側(cè)顳葉的ReHo值增加，而左側(cè)半球同步減弱。邱美慧等[12]也發(fā)現(xiàn)左側(cè)梭狀回體積的增大在雙向抑郁癥患者中與認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)。本研究中左側(cè)顳葉的皮質(zhì)減薄和梭狀回的增厚，結(jié)合既往對性早熟女童抑郁傾向的報道，也許可以從結(jié)構(gòu)上予以解釋。Soltanlou等[13]利用功能性近紅外光譜和腦電圖技術(shù)收集了24名兒童進(jìn)行復(fù)雜運算任務(wù)狀態(tài)下的腦活動，發(fā)現(xiàn)了頂上小葉與頂下小葉的參與，而Wilson等[14]指出顳上溝區(qū)參與了口語和書面語言處理。以上研究說明，ICPP女童的皮質(zhì)發(fā)育是存在差異的，這種差異可能廣泛存在于視聽語言加工關(guān)聯(lián)處理、認(rèn)知發(fā)展、精神活動的機(jī)制中，但是其中的相互聯(lián)系還需要進(jìn)一步量化來佐證。

綜上所述，鑒于大腦皮質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的關(guān)鍵地位，它與大腦記憶、視覺識別、執(zhí)行等功能密切相關(guān)，通過大腦皮質(zhì)的厚度可以反映發(fā)育期間腦功能的改變。本實驗以研究性早熟兒童的腦結(jié)構(gòu)發(fā)育特征為目的，應(yīng)用基于表面的形態(tài)學(xué)測量法，對性早熟女童的大腦皮質(zhì)厚度進(jìn)行評價。但是性早熟兒童腦發(fā)育軌跡是動態(tài)過程，本次研究僅進(jìn)行了橫向比較，這導(dǎo)致與其他研究結(jié)果存在差異的可能，此外，本次實驗的樣本量較小且研究對象均為女童，不足以反映出性早熟兒童腦結(jié)構(gòu)的普遍特征，因此長期隨訪以進(jìn)行縱向研究是必要的。