黃穎，孫祖華，周容，李英姿，劉曉玲，林冰

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院 眼底內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病性微血管病變中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。全世界范圍內(nèi)，40歲以上的糖尿病患者中DR的患病率高達(dá)34.6%[2]。DR根據(jù)是否出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管分為非增殖期和增殖期。增殖期糖尿病性視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）危害嚴(yán)重，其視網(wǎng)膜新生血管易出血，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致玻璃體積血，另外，新生血管也可能發(fā)生纖維化和收縮，形成視網(wǎng)膜前膜并引起牽引性視網(wǎng)膜脫離，嚴(yán)重影響視力[3]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是PDR視網(wǎng)膜新生血管形成的重要因素[4]。本研究以PDR患者視網(wǎng)膜新生血管為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過(guò)眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）來(lái)觀察PDR患者單純抗VEGF治療前后視網(wǎng)膜新生血管的變化，探討單純抗VEGF治療對(duì)PDR患者視網(wǎng)膜新生血管的療效。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2016年1月1日至2018年4月28日于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院行FFA檢查的DR患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①基線FFA可見(jiàn)視網(wǎng)膜新生血管；②治療為單純抗VEGF治療（包括雷珠單抗和康柏西普），治療次數(shù)≥1次；③結(jié)束全部抗VEGF治療后的3個(gè)月內(nèi)有再次FFA的資料。排除標(biāo)準(zhǔn):①在基線FFA前6月內(nèi)曾行玻璃體腔注射抗VEGF藥物、視網(wǎng)膜激光光凝和玻璃體切除術(shù)治療；②抗VEGF治療期間聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝和玻璃體切除術(shù)治療；③無(wú)基線FFA；④無(wú)結(jié)束全部抗VEGF治療后的3個(gè)月內(nèi)的FFA。

1.2 方法 根據(jù)基線FFA視網(wǎng)膜新生血管的情況，將PDR分為非高危PDR和高危PDR。符合以下4條標(biāo)準(zhǔn)中的3條或以上為高危PDR:①任何部位的新生血管；②視盤新生血管；③嚴(yán)重新生血管化:距離視乳頭1個(gè)視盤直徑（papillary diameter，PD）內(nèi)新生血管面積＞1/4～1/3 PD，其他部位新生血管面積＞1/2 PD；④玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血[3]。首次和末次抗VEGF的間隔為抗VEGF治療總時(shí)長(zhǎng)（若只有1次抗VEGF治療，則記為0）。末次抗VEGF治療與治療后FFA之間的間隔定義為治療空窗期。FFA圖像由同一位有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)技師操作德國(guó)海德堡共焦激光眼底血管造影儀（Heidelberg retina angiography，HRA）采集，由2位有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)眼底病醫(yī)師分別獨(dú)立閱片，結(jié)果不同則由第2人閱片決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗(yàn)，比較高危和非高危PDR抗VEGF治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退率之間的差異，比較經(jīng)雷珠單抗和康柏西普治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退率之間的差異。采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，分析治療次數(shù)和治療總時(shí)長(zhǎng)與視網(wǎng)膜新生血管是否完全消退之間的關(guān)系。采用logistic回歸，評(píng)估治療空窗期的延長(zhǎng)是否為治療后仍存在視網(wǎng)膜新生血管的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者一般情況 共納入患者20例，其中男10例，女10例，平均年齡（53.9±12.8）歲。4例雙眼，16例單眼，共24眼，其中右眼16眼，左眼8眼。抗VEGF治療次數(shù)平均為2.5（1，3）次。VEGF治療總時(shí)長(zhǎng)中位數(shù)為62.0（0～76.8）d?？筕EGF治療后的空窗期中位數(shù)為48.5（30.0，64.8）d。15眼（占62.5%）治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退（見(jiàn)圖1AB），9眼（占37.5%）治療后視網(wǎng)膜新生血管部分消退，且未見(jiàn)新發(fā)的視網(wǎng)膜新生血管（見(jiàn)圖1C-D）。

圖1 治療前后FFA檢查結(jié)果

2.2 基線高危和非高危PDR與視網(wǎng)膜新生血管消退率之間的關(guān)系 根據(jù)基線FFA資料，高危PDR有12眼（占50%），非高危PDR有12眼（占50%）。高危PDR的12眼中，有7眼經(jīng)單純抗VEGF治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退，其余5眼部分消退；非高危PDR的12眼中，有8眼經(jīng)單純抗VEGF治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退，其余4眼部分消退。高危和非高危PDR患者經(jīng)單純抗VEGF治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.178，P=0.673）。

2.3 治療藥物與視網(wǎng)膜新生血管消退率之間的關(guān)系 經(jīng)雷珠單抗治療的有11眼（占45.8%），經(jīng)康柏西普治療的有13眼（占54.2%）。經(jīng)雷珠單抗治療的11 眼中，有6 眼治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退，其余5眼部分消退；經(jīng)康柏西普治療的13眼中，有9 眼治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退，其余4 眼部分消退。經(jīng)雷珠單抗和康柏西普治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.548，P=0.459）。

2.4 治療次數(shù)和治療總時(shí)長(zhǎng)與視網(wǎng)膜新生血管消退率之間的關(guān)系 治療后新生血管部分消退的患者平均治療次數(shù)為2（1，2.5）次，新生血管完全消退的患者平均治療次數(shù)為3（1，3）次，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.772，P=0.076）。新生血管部分消退的患者治療總時(shí)長(zhǎng)為34.0（0，69.5）d，新生血管完全消退的患者治療總時(shí)長(zhǎng)為69（0，83）d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.216，P=0.224）。

2.5 治療空窗期與視網(wǎng)膜新生血管消退率之間的關(guān)系 新生血管部分消退的患者治療空窗期為64（51，78）d，新生血管完全消退的患者治療空窗期為31（24，51）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.043，P=0.002）。采用logistic回歸分析，抗VEGF治療后治療空窗期的延長(zhǎng)是治療后仍存在新生血管的危險(xiǎn)因素（OR=1.089，95%CI=1.018～1.166，P=0.014）。

4 眼（3、4、6、15 號(hào)眼）延長(zhǎng)治療空窗期為177.0（90.5，234.3）d，行第3次FFA檢查（延長(zhǎng)的治療空窗期）觀察視網(wǎng)膜新生血管情況，4眼均可見(jiàn)消退的新生血管重新出現(xiàn)（見(jiàn)表1），其中2眼重新出現(xiàn)的新生血管較治療前減少（見(jiàn)圖2A-C），1眼重新出現(xiàn)的新生血管與治療前相同，1 眼重新出現(xiàn)的新生血管較治療前增多，且出現(xiàn)玻璃體積血（見(jiàn)圖2D-F）。

表1 延長(zhǎng)治療空窗期4眼抗VEGF治療后新生血管情況

圖2 治療和延長(zhǎng)治療前后FFA檢查結(jié)果

3 討論

全視網(wǎng)膜激光光凝（panretinal photocoagulatio，PRP）是第1種治療PDR的方法，可有效消退視網(wǎng)膜新生血管[5-8]。但PRP會(huì)縮小周邊視野，引起黃斑水腫導(dǎo)致視力下降[9]，且有1/3患者即使進(jìn)行了PRP治療，仍有新生血管存在[10-11]。VEGF是PDR新生血管形成的重要因素[4]。近年來(lái)，抗VEGF治療發(fā)展迅速，被廣泛用于糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）的治療，療效顯著[12-13]。在抗VEGF治療PDR方面，以視力為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的2年隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗組平均視力較PRP組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PRP組患者平均外周視野敏感度更低，玻璃體手術(shù)切除率更高，DME發(fā)生率更高[14]。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于將PDR患者的視網(wǎng)膜新生血管設(shè)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，在末次抗VEGF治療后的3個(gè)月內(nèi)，通過(guò)FFA圖像觀察PDR視網(wǎng)膜新生血管，新生血管消退率為100%，其中62.5%患者新生血管完全消退，而另外的37.5%為部分消退，可見(jiàn)抗VEGF治療PDR新生血管在治療后的3個(gè)月內(nèi)療效確切。本研究玻璃體腔注射的藥物為雷珠單抗和康柏西普，兩者治療后視網(wǎng)膜新生血管完全消退率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AREVALO等[15]回顧性研究了玻璃體腔注射貝伐單抗治療PDR新生血管的患者，結(jié)果有61.4% PDR患者視網(wǎng)膜新生血管完全消退，34%患者部分消退，與本研究結(jié)果相似。同時(shí)，該研究中還有4.5% PDR患者視網(wǎng)膜新生血管沒(méi)有消退，最終導(dǎo)致病情加重，出現(xiàn)了嚴(yán)重的牽拉性視網(wǎng)膜脫離和玻璃體積血需玻璃體切除手術(shù)治療。而本研究中并不存在完全無(wú)效的案例，這可能是因?yàn)楸狙芯颗懦私?jīng)抗VEGF治療的PDR患者在結(jié)束全部抗VEGF治療后的3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有復(fù)查FFA的人群。經(jīng)抗VEGF治療后新生血管完全不消退，甚至加重者，很可能會(huì)出現(xiàn)玻璃體積血，或者機(jī)化增殖膜形成導(dǎo)致?tīng)坷砸暰W(wǎng)膜脫離需行手術(shù)治療，因此未給予復(fù)查FFA，進(jìn)而被排除在本研究外。

抗VEGF治療對(duì)DR有一定作用。DR呈現(xiàn)缺血性視網(wǎng)膜病變的發(fā)展特征[16]。LEVIN等[17]發(fā)現(xiàn)DR經(jīng)玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后，視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)減少，缺血情況得以改善。有研究進(jìn)行了2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗組視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度下降，進(jìn)展延緩[18]。氧化應(yīng)激、低氧和炎癥反應(yīng)等都能誘導(dǎo)VEGF表達(dá)增加[16]。而VEGF水平升高對(duì)新生血管的發(fā)生、發(fā)展又起到重要的推動(dòng)作用[11]，PDR患者玻璃體液的VEGF濃度顯著升高[19]?？筕EGF治療可以有效抑制VEGF，消退新生血管。同時(shí)，合并DME的患者，抗VEGF治療同時(shí)還能減少水腫，提高視力[12-13]。PRP對(duì)DME無(wú)效，甚至可能因?yàn)檠装Y反應(yīng)而加重DME，DRCR.net 2年研究發(fā)現(xiàn)PRP組中大約一半的眼睛需額外給予抗VEGF治療DME[15]。

抗VEGF治療藥物半衰期較短，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的藥物代謝，視網(wǎng)膜新生血管可能復(fù)發(fā)，故需在一定時(shí)間內(nèi)重復(fù)治療。本研究中納入的患者均是在末次治療后的3個(gè)月內(nèi)復(fù)查FFA判定視網(wǎng)膜新生血管情況的，經(jīng)logistic回歸分析，治療空窗期的延長(zhǎng)是治療后仍可見(jiàn)新生血管的危險(xiǎn)因素。我們推測(cè)出現(xiàn)這種相關(guān)性的原因是，在治療后3個(gè)月內(nèi)，隨著治療空窗期的延長(zhǎng)，消退的新生血管重新出現(xiàn)的可能性增加。同時(shí)，本研究中有4眼延長(zhǎng)治療空窗期為177.0（90.5，234.3）d，再次復(fù)查FFA，提示消退的新生血管重新出現(xiàn)。4號(hào)和3號(hào)眼分別在末次抗VEGF治療后的67 d和161 d檢查發(fā)現(xiàn)消退的新生血管重新出現(xiàn)，但仍少于治療前所見(jiàn)的新生血管。15號(hào)眼在末次抗VEGF治療后的193 d檢查發(fā)現(xiàn)新生血管與治療前所見(jiàn)一樣，沒(méi)有任何消退。6號(hào)眼治療前為非高危PDR，在末次抗VEGF治療后的248 d檢查發(fā)現(xiàn)已發(fā)展為高危PDR，新生血管較治療前明顯增多，且出現(xiàn)了明顯的玻璃體積血。可見(jiàn)，對(duì)于抗VEGF治療的PDR患者，需要更密切和規(guī)律的隨訪，如果患者不能密切隨訪的話，可能會(huì)在抗VEGF治療后重新生成視網(wǎng)膜新生血管[20]。PRP可以維持很長(zhǎng)一段時(shí)間，對(duì)于不能很好遵醫(yī)囑隨訪的患者PRP可能是更合適的一種選擇[21]。

治療后FFA新生血管完全消退和部分消退的患者的平均治療次數(shù)差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.076）。故是否多次治療可以增加新生血管的消退率，延長(zhǎng)新生血管復(fù)發(fā)的時(shí)間仍待進(jìn)一步證實(shí)。

本研究結(jié)果表明PDR高危與否與治療后是否仍存在視網(wǎng)膜新生血管不相關(guān)。本研究納入的是只進(jìn)行了抗VEGF治療的PDR患者，而部分更為嚴(yán)重的高危PDR患者可能在抗VEGF治療的同時(shí)聯(lián)合了PRP治療，被排除在本研究外，且本研究納入的病例數(shù)較少，故該結(jié)果有待進(jìn)一步的證實(shí)。