向 濤，張佩蘭

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；2.天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300350）

中國是全球卒中危險因素暴露水平較高的國家之一[1]。缺血性卒中是導致成人殘疾的第3大原因[2]，存活下來的患者大多留有不同程度的殘疾，嚴重影響日常生活和工作。對于急性缺血性卒中，1985年Justin Allen Zivin醫(yī)生開創(chuàng)重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）治療卒中的研究，到1995年美國國立神經疾病與卒中研究所隨機對照試驗（NINDS）證實在急性缺血性卒中發(fā)病3 h內靜脈應用rt-PA對缺血性卒中的預后有明顯的改善[3]，隨后美國國家食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準rt-PA作為缺血性卒中的治療藥物。靜脈溶栓在降低急性缺血性卒中患者病死率和嚴重致殘率的同時顯著改善生存患者的生活質量，但是在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，合并牙周炎的急性缺血性卒中患者接受rt-PA靜脈溶栓治療時易出現(xiàn)牙齦出血，但其是否影響預后及安全性，尚無相關報道。本研究旨在探究合并重度牙周炎的急性缺血性卒中患者接受rt-PA靜脈溶栓治療的安全性及有效性，為臨床實踐提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取天津市環(huán)湖醫(yī)院神經內科2018年3—7月住院的合并重度牙周炎的急性缺血性卒中患者118例，其中溶栓組患者58例，對照組患者60例，對其進行回顧性研究。溶栓組患者發(fā)病4.5 h內給予阿替普酶（商品名為愛立通，規(guī)格：20mg和50mg）靜脈溶栓治療，劑量為0.9mg/kg，最大劑量≤90 mg，總藥量的10%1 min靜脈推注，剩余90%的rt-PA于250 mL 0.9%生理鹽水中稀釋，1 h輸液泵靜脈滴注完畢。溶栓24 h后行影像學檢查排除顱內出血，繼續(xù)進行基礎治療，即：阿司匹林腸溶片（商品名為拜阿司匹林）100 mg 1次/日聯(lián)合氯吡格雷（商品名為波立維）75 mg 1次/日口服抗血小板聚集治療，14 d后改為阿司匹林100 mg 1次/日口服抗血小板聚集治療（對阿司匹林不耐受者，可改為氯吡格雷）。對照組患者入院后常規(guī)基礎治療。兩組患者在基線資料比較中差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 1。

1.2 納入標準及排除標準 溶栓組納入標準：1）急性缺血性卒中患者。2）有靜脈溶栓治療指征[4]。3）年齡≥18歲。4）合并重度牙周炎[5-6]。5）患者或家屬簽署知情同意書。對照組納入標準：1）急性缺血性卒中患者，但無靜脈溶栓治療指征或者家屬拒絕行溶栓治療而接受常規(guī)基礎治療者。2）合并重度牙周炎[5-6]。3）患者或家屬簽署知情同意書。

排除標準：口腔牙齒數(shù)量少于20顆；全身慢性感染性疾病，如糖尿病、腎臟疾病等；心臟病，如房顫、心瓣膜病等，心臟介入治療6個月內；牙周基礎治療6個月內，3個月內使用過任何抗生素、免疫抑制劑、非甾體類藥物。

1.3 有效性評價 早期有效標準：治療后24h及7d NIHSS評分下降＞4分或神經功能缺損癥狀完全消失[7]?；颊咧委?個月時改良Rankin評分（mRS）為0～2分定義為預后良好，mRS評分3～6分定義為預后不良。

1.4 安全性評價 評估兩組患者不良事件發(fā)生情況：癥狀性顱內出血、非癥狀性顱內出血、牙齦出血、皮下出血、消化系出血、泌尿系出血以及卒中相關死亡，對其安全性進行評價。

1.5 統(tǒng)計學方法 本研究采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，對于符合正態(tài)分布的計量資料，應用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；對于不符合正態(tài)分布的計量資料，采用M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以構成比（%）或率（%）表示，組間比較應用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 溶栓組與對照組基線資料及預后比較 兩組患者在基線資料比較中差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。溶栓組與對照組相比較，溶栓組早期神經功能缺損明顯改善，治療24 h及7 d的NIHSS評分水平明顯低于對照組，差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。治療3個月時遠期預后良好率溶栓組60.3%（35例）優(yōu)于對照組43.3%（26例），差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 3。

2.2 溶栓組與對照組不良事件比較 溶栓組病死率為1.7%（1例），而對照組為3.3%（2例），兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。溶栓組與對照組3個月內的不良反應中，發(fā)生牙齦出血的比例溶栓組41.4%（24例）比對照組16.7%（10例）明顯偏高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。兩組非癥狀性顱內出血、皮下出血、消化系出血之間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。兩組均未出現(xiàn)癥狀性顱內出血及泌尿系出血。

表1 溶栓組與對照組基線資料比較

表2 溶栓組與對照組NIHSS評分比較（P25～P75） 分

表3 溶栓組與對照組遠期預后比較 例（%）

表4 溶栓組與對照組不良事件比較 例（%）

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)牙周炎與全身疾病如心腦血管疾病、糖尿病、動脈硬化、肺部疾病等密切相關。在一般人群中，牙周炎的估計患病率為20%～50%[8]。Grau等[9]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中與牙周炎等慢性炎癥反應相關，牙周炎導致血管內皮細胞損傷，引起局部腦血管炎癥，導致腦血管堵塞，腦組織供血不足。Leira等[10]對牙周炎與缺血性卒中之間關系進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，這兩種疾病之間的關系有其生物合理性，牙周炎可能是缺血性卒中的中度至強度危險因素，預防牙周炎在卒中預防中起重要作用。Pillai等[11]研究發(fā)現(xiàn)牙周炎和牙齒脫落與中風獨立相關，并且預防和干預牙周炎能夠降低中風風險。Slowik等[12]通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，患有重度牙周炎的急性缺血性卒中患者入院時神經功能缺損更嚴重，出院時mRS評分更高。Abolfazli等[13]研究發(fā)現(xiàn)牙周炎是腦缺血的獨立危險因素，尤其在男性中。呂宗凱等[14]對牙周炎與缺血性卒中相關性進行分析，他們發(fā)現(xiàn)缺血性卒中與牙周炎存在顯著相關性，牙周炎是缺血性卒中的重要危險因素之一。

牙周炎與缺血性卒中相關性的可能機制：1）牙周致病菌侵入血液循環(huán)系統(tǒng)導致短暫菌血癥[15-16]。牙周結締組織經常發(fā)生這種短暫菌血癥，使大量循環(huán)炎癥介質，例如白細胞介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）從結合上皮細胞、結締組織成纖維細胞和巨噬細胞中釋放，而這些炎癥因子會導致動脈硬化，增加腦卒中風險[17-19]。

另外，這些炎癥介質可以使血小板激活、數(shù)量增加，促進血小板凝聚，使機體更容易發(fā)生凝血，導致缺血性卒中事件的發(fā)生。牙齦卟啉單胞菌不僅間接誘導血小板凝聚，還能黏附和侵入血管內皮細胞，導致腦血管內皮功能障礙[20]。2）誘導全身免疫反應及炎癥反應：進一步加劇動脈硬化，增加卒中機率[22]。

目前，rt-PA針對急性缺血性卒中靜脈溶栓治療是唯一通過美國FDA批準的治療方法[23]，也是中國指南推薦使用的靜脈溶栓藥物。研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎是腦卒中相關危險因素，同時，筆者在臨床實踐過程中也發(fā)現(xiàn)牙周炎患者接受靜脈溶栓治療時牙齦出血發(fā)生率顯著高于非溶栓患者（41.4%vs 16.7%），且差異具有統(tǒng)計學意義。由于牙周組織長期處于慢性炎癥狀態(tài)，組織中毛細血管擴張和充血，動脈血管內皮細胞損傷，血管通透性增加，加之rt-PA本身具有導致纖溶亢進易出血的特點，從而導致溶栓時牙齦更易出血。那么卒中合并重度牙周炎的患者接受靜脈溶栓治療是否安全，其嚴重并發(fā)癥如癥狀性顱內出血發(fā)生率是否增加，截至目前鮮有報道。本研究旨在探究卒中合并重度牙周炎患者靜脈溶栓的安全性及有效性，以期科學評價靜脈溶栓出血風險，進一步指導臨床實踐。